新型体内细胞编辑技术

用于肿瘤诊疗

张路

南方科技大学-生物医学工程系

纳米生物医学实验室

Nano Biomedicine Lab

南方科技大学-生物医学工程系（2021.8~至今）

美国加州大学戴维斯分校 博士后研究员 （2016~2021）

中山大学 博士 （2011~2016）

副教授, 独立PI, 博士生导师, 海外优青

➢ 主持国家优秀青年科学基金项目（海外）、国家自然科学基金面上项目、深圳市自然科学基金面上项目、企业合作横向课题等；

➢ 作为第一及通讯作者多次在Nature Nanotechnology、Nano Letters、ACS Nano、Biomaterials、Advanced Functional Materials、

Hepatology、Theranostics等高水平期刊上发表SCI论文；

➢ 主导推进3项基于聚氨基酸树枝状大分子纳米药剂的临床转化应用研究，其中1项被美国FDA批准授权进入了临床II期试验阶段，

2项进入临床前开发阶段；

➢ 已获授权关于药物递送、活体原位仿生组装的2项国际专利及1项国内专利；

➢ 获得美国加州大学戴维斯分校优秀博士后奖、中山大学光华科技奖学金、担任广东省精准医学应用学会影像分会常委、深圳

BME学会生物医用材料专委会常委。

I II III

3

聚氨基酸树枝状大分子靶向递送紫杉醇的纳米药剂，高效治疗膀胱癌(美国临床II期).

生物医用纳米材料活体仿生组装、结构调控与癌症诊疗

纳米药物递送 活体原位仿生组装 纳米递送药剂临床应用

Nature Nanotechnology 2020; Nature Communications 2021; Biomaterials 2022; Nano Letters 2022,2018; ACS Nano 2021,2018;

Advanced Functional Materials 2020; Hepatology 2016; Theranostics 2019; etc.

如何将药通过纳米方式

精准、高效、灵敏地送到病灶部位

（如何递送）

如何在病灶部位 如何结合基础科研与临床科学

提高药物的生物利用度

（如何高效应用）

➢ 大变小超稳定递送

➢ 小变大超灵敏递送

➢ 纳米结构动态监测

➢ 大变小超稳定递送

➢ 小变大超灵敏递送

➢ 纳米结构动态监测

如何将药通过纳米方式

精准、高效、灵敏地

送到病灶部位

I

纳米药物递送

➢ 原位抑制HER2膜蛋白二聚化作用

细胞膜表面纤维化组装，并与HER2蛋白高度重合

➢ 原位改造活体肿瘤细胞

Lu. Zhang, et al. Nature Nanotechnology 2020, 15, 145-153.

II

活体原位仿生组装

如何在病灶部位

提高药物的生物利用度

（如何高效应用）

➢ 原位抑制膜蛋白间作用

➢ 原位改造活体肿瘤细胞

➢ 原位提升材料诊疗性能

临床转化研究

(Good Laboratory Practice (GLP阶段) and Good Manufacturing Practice (GMP阶段))

临床II期研究

一个临床转化纳米药剂

➢ 临床转化编号 No. x

➢ 动物模型: 膀胱癌

➢ 树枝状大分子结构:

PEG5k

-CA4

-Porphyrin4

, PLZ4-PEG5k

-CA8

➢ 化疗药: 紫杉醇

在美国加州大学戴维斯分校，医学中心，生物化学与分子医学系，

作为主要开发者开发了以下临床转化纳米药剂

临床前开发研究

两个临床前开发研究

➢ 纳米免疫药剂. (临床前开发研究编号 No. x)

PEG5K-CA4

-ICGD4

, PLZ4-PEG5K-CA8

,

PEG5K-Cys4

-L8

-CA8

免疫药剂: Imiquimod, Resiquimod

➢ 针对白血病干细胞.

(临床前开发研究编号No.x)

临床转化步骤

实验室基础

研究 候选探索 临床前

研究

临床前

开发 临床I期 临床II期 临床III期

基础科研成果支持

两亲性树枝状大分子结构

产业影响

7

FDA批准临床一期研究（剂量、毒性、人体内清除）：

膀胱癌高效精准化疗纳米药剂 (PLZ4-coated, Paclitaxel-loaded Micelle, PPM)，临床转化项目编号(x)。

Phase I：

UCDAVIS Medical Center

Harvard Medical Center

招募膀胱癌志愿者

PPM药物显著降低紫杉醇的循环毒性 PPM药物优先递送到肿瘤细胞

PPM药物结构 PPM药物标签

I II III

聚氨基酸树枝状大分子靶向递送紫杉醇的纳米药剂，高效治疗膀胱癌(美国临床II期). 8

生物医用纳米材料活体仿生组装、结构调控与癌症诊疗

纳米药物精准可控递送、病灶原位长期高效利用、临床转化应用

纳米药物递送 活体原位仿生组装 纳米递送药剂临床应用

Nature Nanotechnology 2020; Nature Communications 2021; Biomaterials 2022; Nano Letters 2022,2018; ACS Nano 2021,2018;

Advanced Functional Materials 2020; Hepatology 2016; Theranostics 2019.

如何将药通过纳米方式

精准、高效、灵敏地送到病灶部位

（如何递送）

如何在病灶部位 如何结合基础科研与临床科学

提高药物的生物利用度

（如何高效应用）

I II

9

生物医用纳米材料活体仿生组装、结构调控与癌症诊疗

纳米药物精准可控递送、病灶原位长期高效利用、临床转化应用

纳米药物精准递送 活体原位仿生组装

特异性体内细胞原位编辑

精准、高效、灵敏地送到病灶部位

（如何递送）

在病灶部位

提高药物的生物利用度

（如何高效应用）

纳米液滴

癌细胞

“变形金刚式”纳米生物技术

原位仿生组装用于体内细胞编辑

体内生理环境下，活细胞表面纤维化形貌转变

因此，开发特异性体内细胞编辑技术

具有重要科学意义和临床价值！！！

细胞编辑领域

现状：疾病诊疗领域细胞改造研究

大多聚焦体外细胞编辑

优势：

 提供了更加可控的外部环境；

 编辑技术相对成熟。

不足：

 无法复制生物体内精确的细胞状态；

 体内递送效率不足；

 脱靶毒副作用；

 耗时、耗力、耗钱。

整体规划

利用合成生物学技术，高效合成并递送

功能性蛋白、核酸及多肽等生物分子至

肿瘤微环境，基于蛋白重组、基因编辑、

多肽组装技术，实现膜蛋白及胞内蛋白

的特异性表达、修饰及组装-解组装，

进而精准编辑多种细胞，为肿瘤诊疗及

机制研究提供新思路。

Lu Zhang et al, Nano Letters, 2022;

Nature Communication 2021; Theranostics 2019.

当前临床方法

大多数肿瘤模型反应率低

( 10%)

免疫检查点免疫治疗

临床问题？

障碍

➢ 效应T细胞肿瘤归巢不足

➢ 抑制性肿瘤微环境

(Treg, M2-macrophage, etc.)

体内原位改造肿瘤细胞膜 捕获效应T细胞

Lu Zhang et al, Nano Letters, 2022;

Nature Communication 2021; Theranostics 2019.

体内原位改造肿瘤细胞膜 捕获效应T细胞

策略

✓ 双特异性纤维转变纳米技术;

✓ 在肿瘤细胞膜上装备T细胞靶向配体;

✓ 捕获T细胞并在肿瘤组织中长时间滞留;

✓ 激活T效应细胞杀死肿瘤细胞.

Lu Zhang et al, Nano Letters, 2022;

Nat. Commun. 2021; Theranostics 2019. TEM imaging (Tumor tissue)

SEM imaging

纤维网状结构形成捕获T细胞

TEM imaging (in solution)

SEM imaging

体外证明 体内证明

0 3 6 9 12 15 18 21

0

500

1000

Regimen 6 + anti-PD-1

anti-PD-1

Tumour Volume (mm

3

)

Time (d) P < 0.0001

***

Regimen 5 + anti-PD-1 Regimen 4 + anti-PD-1 *** P < 0.0001

0 3 6 9 12 15 18 21

0

400

800

1200

1600 Saline

anti-PD-1 Regimen 4 + anti-PD-1 Regimen 5 + anti-PD-1 Regimen 6 + anti-PD-1

P < 0.0001

***

Tumour Volume (mm

3

)

Time (d)

Lewis lung cancer model

Breast cancer Lung cancer

有效性

纤维网状结构形成(水溶液)

长时间滞留(长于7天)

活细胞表面纤维网状结构形成 肿瘤组织内的纤维网状结构

体内原位改造肿瘤细胞用于捕获效应T细胞

◆博士后4名；

◆科研助理5名；

◆博士生2名；

◆在读硕士或博士生交流联培。

欢迎加盟南方科技大学-生物医学工程系-纳米生物医学课题组

➢ 化学、

➢ 材料学、

➢ 药学、

➢ 生物医学工程、

➢ 分子医学等相关专业

Lu Zhang (张路)

Email: zhanglu@sustech.edu.cn

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