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目录

小鼠的生长周期...............................................................................................................................3

肠道菌群领域研究进展（完整版）...............................................................................................3

肠道菌群研究的主要方法...............................................................................................................7

肠道微生物如何影响慢性疲劳综合症...........................................................................................8

人类肠道微生物群是如何通过饮食形成的.................................................................................10

肠道微生物如何影响 18-25 岁人群的心理健康？.....................................................................15

抗生素如何影响你的微生物群.....................................................................................................19

净拓生物专访问题回答.................................................................................................................22

肠道菌群研究存在的问题及解决方案.........................................................................................37

应用无菌小鼠构建肠道微生物人源化小鼠模型.........................................................................44

肠道微生物研究带动“无菌动物”产业，「净拓生物」获千万元级 Pre-A 轮融资.............53

金凤实验室介绍.............................................................................................................................56

客户地址列表.................................................................................................................................58

【专访】牛海涛教授：肠道微生物研究的重要“利器”-无菌动物.......................................61

无菌动物技术平台.........................................................................................................................65

科研服务部 2023 年员工内部调研情况.......................................................................................74

深圳净拓生物科技有限公司介绍.................................................................................................76

无菌动物模型.................................................................................................................................78

人源化小鼠模型的建立及其应用.................................................................................................79

无菌鼠科研服务市场的主要特点.................................................................................................80

无菌动物市场开拓计划.................................................................................................................81

客户关注的主要事项.....................................................................................................................82

未来规划.........................................................................................................................................83

重庆金凤实验室无菌动物平台托管要求.....................................................................................84

重庆金凤实验室无菌隔离器招标要求.........................................................................................86

产品的主要特征、应用场景和优势.............................................................................................88

小鼠的生长周期

1、胚胎期

小鼠卵在输卵管壶腹部受精后开始分裂发育,至桑椹胚（约 3 天）进入子宫，形成囊胚（约

第 5 天）开始着床，妊娠期为 19～21 天。

2、生后早期及哺乳期

1）新生小鼠赤裸无毛,皮肤肉红色,不开眼，双耳与皮肤粘连。

2）4～6 日龄双耳张开耸立。

3）7～8 日龄四肢发育开始爬动游走，被毛逐渐浓密，下门齿长出。

4）9～10 日龄有听觉，被毛长齐。

5）12～14 日龄睁眼，长出上门齿，开始采食及饮水。

3、断奶期：出生后 3 周龄可离乳独立生活。

4、青春早期及生长期

1)4 周龄，雌鼠阴腔张开。

2)5 周龄，雄鼠睾丸降落至阴囊，开始生成精子。

3) 出生后 4-8 周为生长期。

5、青春后期 出生后 5-8 周

6、性成熟期： 出生后 45～60 日龄性发育成熟。性周期：4～5 天

7、体成熟期 出生后 60～90 天，此即为成年期。

8、中老年期：出生后 120 天，逐渐进入中年期，至出生后 180 天，随后进入老年期。

9、健康小鼠寿命可达 18～24 个月，最长可达 3 年。

肠道菌群领域研究进展（完整版）

已 有 大 量 研 究 证 实 ，肠 道 菌 群 与 肥 胖 、糖 尿 病 、高 脂 血 症 、高 血 压 、

心脑血管疾病、慢性肾病、神经系统疾病等相关，肠道菌群科学家们 2019 年在肠道微生物

组研究领域取得了研究成果；

【1】Nat Biotechnol：突破！科学家在人类肠道微生物组中鉴别 出 100 多种新型肠道菌

群！

近日，一项刊登在国际杂志 Nature Biotechnology 上的研究报告 中，来自英国桑格研究

院等机构的科学家们通过对肠道微生物组研究，从健康人群的肠道中分离出了 100 多个全

新的细菌类型，这是迄今为 止研究人员对人类肠道菌群进行的最全面的收集研究，相关研

究结果 获奖帮助研究人员调查肠道微生物组在人类机体健康及疾病发生过程 中所扮演的

关键角色。

本文研究结果能帮助研究人员快速准确地检测人类肠道中存在的 细菌类型，同时还能帮助

开发出治疗多种人类疾病的新型疗法，比如 胃肠道疾病、感染和免疫疾病等。人类机体中

细菌大约占到了 2%的 体重，肠道微生物组就是一个主要的细菌聚集位点，同时其对人类健

康非常重要。肠道微生物组的失衡会诱发诸如炎性肠病等多种疾病的 发生，然而由于很多

肠道菌群难以在实验室环境下生存，因此研究人 员就无法对其进行更加直观地研究。

【2】Science：肠道微生物组可能是药物出现毒副作用的罪魁祸 首

药物本是用于治疗很多患者，但是一些患者遭受这些药物的毒副作 用。在一项新的研究中，

来自美国耶鲁大学的研究人员给出了一种令 人吃惊的解释---肠道微生物组（gut

microbiome）。他们描述了肠 道中的细菌如何能够将三种药物转化为有害的化合物，相关

研究结果 发表在 Science 期刊上。

研究者表示，如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献， 那么我们能够决定给患

者提供哪些药物，或者甚至改变肠道微生物组， 这样患者具有更好的反应。在这项新的研

究中，研究人员研究了一种 抗病毒药物，它的分解产物可引起严重的毒副反应，并确定了

肠道细 菌如何将这种药物转化为有害的化合物。他们随后将这种药物给予携 带着经基因改

造后缺乏这种药物转化能力的细菌的小鼠，并测量了这 种毒性化合物的水平。利用这些数

据，他们开发出一种数学模型，并 成功地预测了肠道细菌在对第二种抗病毒药物和氯哌嗪

（一种抵抗癫 痫和焦虑的药物）进行代谢中的作用。

【3】Nat Med：肠道微生物组的改变或与结直肠癌发生密切相关

肠道中“居住”着很多不同的微生物群落，即肠道微生物组，其与人 类健康和疾病息息相

关，近来有研究表明，评估粪便样本中的遗传改 变或能准确反映肠道微生物组的状况，或

有望帮助诊断人类多种疾病。 近日，一项刊登在国际杂志 Nature Medicine 上的研究报告

中，来自大阪大学的科学家们通过研究发现，肠道中特殊微生物组有机体水平 的增加或与

结直肠癌相关的恶性肿瘤发生相关，比如粘膜内癌和息肉 样腺瘤，研究结果表明，这些特

殊的标志物或能帮助研究者从健康样 本中有效区分出结直肠癌患者的样本。

研究者 Shinichi Yachida 说道，从根本上来讲，结直肠癌并不仅 仅是一种遗传性疾病，

而是一种微生物性疾病，在结直肠癌发生早期 戒断或会出现肠道微生物组的改变，这或许

就能提供关键的疾病诊断 和成因线索。结直肠癌是全球第三大流行的癌症，也是一种相对

进展 较慢的癌症类型，这也就意味着，患者往往需要很长时间才能够进展 到晚期致死性的

状态；因此及早诊断对于确保患者能够接受有效的治 疗非常重要。

【4】首次！科学家们开发出能重塑不健康肠道微生物组抵御多种 疾病的特殊分子！

人 如 其 食 ，你 肠 道 中 的 微 生 物 组 或 许 也 是 如 此 ，饮 食 会 影 响 肠 道

中 的微生物，而且有研究表明，有害肠道微生物组的改变会引发多种疾 病，比如心脏病、

肥胖和癌症等；近日在举办的 2019 年美国化学学 会全国会议上，来自斯克里普斯研究所

的科学家们将会公布其最新研 究成果，研究人员表示，他们开发出了一种特殊分子，其能

够将不健 康的肠道微生物组改变或重塑成为健康的肠道微生物组，相关研究有 望应用于与

饮食相关的其它情况。研究者 M. Reza Ghadiri 博士指出，肠道微生物组包含成百上千种 不

同的细菌，如果我们摄入了健康的饮食，并且进行锻炼的话，我们 机体的肠道微生物组并

不会出现功能异常；但这并不是所有人的生活 方式，目前能够改善肠道微生物组的方法包

括益生菌、益生元或药物 疗法等，而研究者的目的则是采用一种全新的方法来重塑微生物

组。

【5】JCI insight：胎儿中竟然存在肠道微生物？

近日，在人类和小鼠上进行的一项研究表明，早在胚胎时期，胎儿 体内已经具有自己的肠

道微生物群落，并且对免疫系统和新陈代谢起 着重要作用。研究人员还证实，胎儿体内的

微生物组来自于母体。这 些发现为怀孕期间进行干预以刺激胎儿微生物组的形成，从而帮

助后 代更好地发育免疫系统并抵抗早期感染提供了可能，该研究发表在最 近的 JCI

Insight 杂志上。

研究者表示，我们的研究提供证据表明复杂的微生物组可以从母亲 向胎儿传播。与其他仅

依赖于下一代 DNA 测序的研究不同，我们通 过显微镜和培养技术验证了测序结果，从而解

决了关于胎儿中是否有 微生物组存在的长达数十年的争议。现在，我们可以寻求方法来促

进 胎儿免疫系统的发展通过刺激母亲的微生物组来进行新陈代谢。我们 的研究结果表明，

通过早期干预来预防未来的疾病是可行的。

【6】Nature：分娩方式不同竟会影响婴儿肠道微生物组成！

你 们 知 道 吗 ，不 同 的 分 娩 方 式 还 会 影 响 婴 儿 的 肠 道 微 生 物 组 成 ！

在 最近一期发表在 Nature 杂志上的文章中，来自 Wellcome Sanger 研究所，UCL 等机构

的科学家们发现，相比阴道出生的婴儿能够从母 亲那里得到大部分肠道细菌，通过剖腹产

出生的婴儿却无法得到这种 “馈赠”。

虽然婴儿肠道细菌的确切作用目前尚不清楚，这些肠道细菌构成的 差异是否会对以后的健

康产生影响也并不明确。但这一发现为关注新 生儿健康的人群提供了新的视角。研究人员

发现，阴道分娩和剖腹产 婴儿的肠道细菌间的差异在 1 岁时基本消失，然而，还需要进行

大量 的随访研究以确定早期细菌构成差异是否会影响发育后期的身体健 康。

【7】Nature：意外！肠道微生物竟然决定药物是否有效！

有没有想过为什么一种对别人有效的药物对你似乎没有效果？你 可能想要检查一下你的肠

道来寻找答案。研究人员已经找到了加工 150 多种药物的肠道细菌，他们还发现了赋予这

种细菌这种能力的基 因。来自耶鲁大学的研究小组表示，这一发现强调了肠道细菌在人们

对药物的反应中所起的作用。

研究者表示，我们有可能利用基因或细菌种类来预测个人肠道菌群 代谢某种药物的能力，

这项工作是识别生物标志物的第一步，它可以 帮助医生开出对个体病人来说最安全、最有

效的药物。在这项新的研 究中，研究人员调查了 271 种药物是否以及如何被 76 种肠道细

菌进行代谢。研究结果显示，近三分之二的药物被至少一种细菌代谢。研 究人员随后确定

了许多使细菌代谢药物的基因。

【8】Circulation：吸烟会改变肠道菌群 戒烟也会改变肠道菌群 到底吸烟还是戒烟？

近日，一项刊登在国际杂志 Circulation 上的研究报告中，来自美 国心脏协会的科学家们

通过研究发现，戒烟或会引起机体肠道菌群发 生重大改变，同时研究者揭示了肠道菌群与

机体心血管健康之间的关 联。

此前研究结果表明，吸烟会降低机体肠道中有益菌群的多样性，这 项研究中，研究人员对 26

名尝试戒烟的人群进行研究，在研究开始、 两周后和 12 周后分别对参与者的粪便样本进

行分析；研究者 Marcus Sublette 表示，戒烟或会改变机体肠道菌群，如今我们已经知晓，

吸 烟会改变肠道微生物组，而本文研究中，研究者则发现，戒烟也会继 续改变肠道微生物

组，那么这到底是好还是坏呢？

【9】Cell：新发现！肠道菌群或有望帮助抑制甚至治疗人类轮状 病毒感染！

近 日 ，来 自 乔 治 亚 州 立 大 学 的 科 学 家 们 通 过 研 究 发 现 ，消 化 道 中

特 殊微生物菌群的存在或能帮助抑制并治疗轮状病毒的感染，轮状病毒 是一种引发儿童严

重致死性腹泻的主要病原体，相关研究发表在了国 际杂志 Cell 上。文章中研究人员解释

了轮状病毒引发某些人群严重致死性疾病的分子机制，相关研究结果或有望帮助开发轮状病

毒感染的 治疗和预防性策略。

除了补充液体避免患者脱水外，目前并没有针对轮状病毒感染的有 效治疗手段，轮状病毒

是一种高度传染性病毒，其会引发严重的腹泻、 呕吐、发烧、腹痛甚至死亡；轮状病毒感

染的发生通常是因为直接接 触了患者或暴露于患者的粪便，婴幼儿是轮状病毒的易感人群，

感染 会引发患者出现严重的脱水症状，严重者甚至会发生死亡，据美国 CDC 数据显示，在

5 岁及以上的幼儿中，轮状病毒会引发大约 21.5 万幼儿死亡。

【10】Science：揭示肠道菌群参与肠道昼夜节律的设定

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人 员发现小鼠小肠中的微

生物参与肠道昼夜节律（circadian rhythm） 的设定，相关研究结果发表在 Science 期刊

上。

大多数人（和其他哺乳动物）都存在昼夜节律---控制进食和睡眠 等过程的代谢时钟。最常

见的昼夜节律周期是控制睡眠的周期，不过 科学家们已发现，存在着多种控制着不同生物

系统的昼夜节律。过去 的研究已表明如果其中的一种昼夜节律变得不正常，人们可能会遇

到 健康问题。比如，改变工作时间的轮班工人更容易增重、患高血压和 糖 尿 病 。昼 夜

节 律 的 运 作 方 式 仍 是 一 个 谜 ，因 此 ，在 这 项 新 的 研 究 中 ， 这些研

究人员猜测肠道生物群落（gut biome）是否可能参与调节肠 道中的生物钟，因而可能间接

地参与了体重增加。【11】Nature：重磅！科学家揭开人类机体无法培养的肠道菌群 的奥

秘！

近日，一项刊登在国际杂志 Nature 上的研究报告中，来自劳伦斯 伯克利国家实验室等机

构的科学家们通过对 3810 个公开的人类肠道 宏基因组进行计算重建，展示了大约 6.1 万

个微生物基因组，这些宏 基因组是微生物组样本中存在的所有遗传物质的集合，宏基因组

组装 的基因组（MAGs）包括 2508 种此前未知的物种，从而使得已知的 人类肠道细菌种类

达到了 4558 种，并使得已经测序的肠道菌群的系 统发育多样性增加了 50%。

本文研究结果或能帮助回答多个问题，比如为何特定的微生物菌群 无法在实验室中进行培

养，此前科学家们利用宏基因组和单细胞基因 组研究解析了环境样本中无法培养的微生物

的特殊代谢能力，很多环 境微生物很难被研究，研究者也并不确定是否这些未经培养的微

生物 真的是无法培养的，相比之下，科学家们对人类肠道进行了大量研究， 同时也进行了

大规模的培养工作，这就表明，人类肠道中许多野生的 未经培养的菌群很难用当前的方法

进行培养。

【12】Cell Rep：中国科学家新发现！肠道菌群或能帮助人类抵 御寒冷！

肠 道 微 生 物 组 对 人 类 和 动 物 机 体 健 康 有 着 多 样 的 影 响 ，近 日 ，

一 项 刊登在国际杂志 Cell Reports 上的研究报告中，来自中国科学院遗传 与发育生物

学研究所的科学家们通过研究揭示了肠道菌群在机体温度调 节（ thermoregul ation ）中

扮 演 的 关 键 角 色 ，温 度 调 节 时 动 物 对 寒 冷环境做出的反应。目 前 研 究

人 员 已 经 证 明 ，在 寒 冷 暴 露 中 ，动 物 能 够 通 过 激 活 棕 色 脂 肪组织

（BAT）来产生热量，同时通过促进白色脂肪组织“褐变”的方 式来维持体温；为了能够分

析肠道菌群在激活 BAT 过程中发挥的功 能，研究人员利用不同的抗生素清除掉了动物机体

中的肠道菌群，随 后他们发现，缺少肠道菌群的动物会出现机体温度调节功能的损伤。

肠道菌群研究的主要方法

长期以来，为了研究肠道菌群的成员及其功能，科学家们建立和发展了众多技术手段。 经

典的微生物学研究方法主要通过对细菌进行纯培养，然后在不同的培养条件下对细 菌的生

理活性进行研究。而随着分子生物学技术的飞速发展，在对环境中的复 杂微生物群落进行

研究时，科学家们越来越多地运用不依赖于培养的方法，全面分析 各种微生物在环境中的

活动和对环境的影响。 基于分离培养的方法 在肠道微生物学研究中，科学家们通常使用一

定的选择性液体或固体培养基，对 粪便或肠道粘膜、肠道内容物等样本进行培养和富集，

并对培养得到的细菌种类进行分析。 根据肠道细菌的特性，对肠道菌进行培养通常需要在

厌氧的条件下进行，严格 的厌氧和培养基的选择对于肠道菌的分离和生长非常重要。但是，

局限于纯培养的方法具 有很多不足之处。首先，体外培养体系难以模拟微生物在肠道中自

然生长繁殖的条件，因此 绝大多数的肠道微生物都还不能通过纯培养的方法得到分离； 其

次， 仅仅依靠形态学和生理 生化检测也不能对菌株进行准确的鉴定。因此，在研究肠道菌

群结构和功能的研究中，研究 者们通常结合分离培养方法和分子生物学方法，对感兴趣的

细菌种类进行研究。 二．分子生态学研究方法 分子生态学方法通常以环境中各种微生物的

基因组核酸（DNA 或 RNA）为研究 对象。在以肠道菌群为对象的分子生态学研究中，研究

者们最常使用核糖体小亚基 RNA 基因（细菌中的 16S r RNA 基因）的全部或部分序列作为

分子标签来代表物种，以基 因序列的多样性代表物种的多样性， 从而对菌群的组成结构进

行分析。 细菌 16S r RNA 基因 具有广泛性、进化变异小、具备高保守区和高变区（V 区）

等特点，同时序列还具有信息 量巨大且更新迅速的公开数据库，如 Database Project

（RDP） 、SILVA 、Greengenes 等等， 研究者们可以方便地将自己研究中的 16S r RNA 基

因序列与数据库进行比对， 确定细菌的分类地位。类似的，为了对肠道菌群中具有特定功

能的类群进行检测，研究者们也建立了以功 能基因片段为分子标签的分析方法。 常用的分

子生态学分析方法分为两大类：基于 DNA 指纹图谱的分析方法和基于 DNA 测序技术的分析

方法。 除此之外， 可用于实时定量的荧光定量 PCR （Real time quantitative PCR） 和

荧光原位杂交技术（Fluorescence in situ hybridization, FISH）也是常用的分析手段。

DNA 指纹图谱技术依据分子大小、核酸序列等特征的不同，将代表微生物群落中各物种的

DNA 分子标记物在凝胶上进行电泳分离，使代表不同物种的分子标记迁移到胶上的不同位

置，最终得到的电泳图谱用于显示群落的组成结构。DNA 指纹图谱的最大优点是方便、快 速、

直观，常用于检测微生物群落结构的动态变化或比较不同群落之间的结构差异。最常用 的

DNA 指纹图谱技术包括变性梯度凝胶电泳（Denatured gradient gel electrophoresis，

DGGE）和末端片段长度多态性（Terminal restriction fragment length polymorphism,

T-RFLP） 等。 不同于指纹图谱技术，DNA 测序技术的目的在于通过直接获取序列核酸信息

的方法， 对群落中各物种的进化地位作出判断。基于单克隆质粒、转化细胞构建和桑格

（Sanger）双 脱氧法测序的 16S r RNA 基因克隆文库长期以来广泛用于研究群落中微生物

组成的方法， 已被多次应用于人体肠道菌群的多样性分析， 并获得了在物种检测深度和物

种鉴定水平上均远 远优于 DNA 指纹图谱技术的结果 肠道菌群与健康相关研究中的应用

肠道微生物如何影响慢性疲劳综合症

数以百万计的人受到疲惫和脑雾的影响，这是长期慢性疲劳综合症(CFS)的特征，

也被称为慢性疲劳综合症。虽然 CFS 与病毒感染(包括 2019 冠状病毒疾病感染)

有关，但病因仍然不明。

现在，哥伦比亚大学公共卫生邮政学院的研究人员领导的一项研究发表在 2 月 8

日的《细胞》杂志上，该研究提供了新的见解，将不明原因的疲劳症状与肠道微

生物组成的变化联系起来。这项工作表明，促进健康的肠道细菌

Faecaliobacreprausnitzii 强烈可以减少慢性疲劳综合征患者的疲劳。

哥伦比亚大学的流行病学家、该论文的资深作者布伦特 · L · 威廉姆斯(Brent

L. Williams)在电子邮件中告诉《科学家》杂志，这是一个令人惊讶的发现。他

解释说，虽然普劳斯尼茨氏菌缺乏症与包括克罗恩病和牛皮癣在内的一系列健康

状况有关，但 CFS 的症状千差万别，所以在他们的分析中出现一种细菌作为关

键参与者是相当出人意料的。

Williams 及其同事使用粪便微生物组鸟枪宏基因组测序来鉴定和测量来自美国

五个不同地理位置招募的 106 名 CFS 患者的粪便样品中特定细菌的相对丰度。

然后将他们肠道中细菌基因的丰度与 91 名健康受试者的基因丰度进行比较，以

确定 CFS 病例中肠道微生物群的差异。研究人员根据性别、年龄、社会经济地

位和地域将患者与对照组进行配对。

他们发现 CFS 患者的肠道细菌 F. prausnitzii 和 Eubacterium rectal 水平

降低。这些“好”细菌负责产生丁酸盐，一种分解纤维的脂肪酸。丁酸盐水平降

低与一系列疾病有关，如结肠癌、胰岛素抵抗和炎症性肠病，甚至可能影响 2019

冠状病毒疾病的严重程度或持续时间。较低水平的细菌 F. prausnitzii 也与

CFS 中疲劳症状的严重程度相关。

没有参与这项研究的华盛顿州立大学微生物学家弗兰克 · 卡博内罗承认，他对

普劳斯尼茨氏菌和 CFS 疲劳症状之间的密切联系感到惊讶。但有一点需要注意

——他说: “慢性疲劳可能需要好几年才能得到诊断。”。“因此，确定普劳斯

尼茨菌的减少是 CFS 的原因还是后果是一个真正的挑战。”

威廉姆斯说，尽管这项研究无法建立因果关系，但这一发现为 CFS 的早期诊断

带来了希望。他认为，普劳斯尼茨氏菌和 CFS 中疲劳症状之间的关系“为未来

的治疗试验提供了潜在的可行目标。”这些试验可以带来所需的数据，以提高科

学理解的条件。

目前，该研究小组的工作重点是利用小鼠模型进一步证明普劳斯尼茨菌水平与

CFS 中疲劳症状之间的关系。Williams 说，这将为开发和评估 CFS 治疗方法提

供有价值的见解。

关键词:

chronic fatigue syndrome (CFS)

慢性疲劳综合症

gut bacteria

肠道细菌

gut microbiome

肠道微生物群

gut microbiota

肠道微生物群

microbiology

微生物学

microbiome

微生物组

microbiota

微生物群

人类肠道微生物群是如何通过饮食形成的

人类肠道微生物群产生约 100 万亿个微生物，包括细菌、病毒、酵母和寄生虫。

在出生时，人类的肠道大部分是不育的，并被其母亲的微生物群落殖民。分娩类

型，剖腹产或阴道分娩，在确定新生儿的微生物群中起着至关重要的作用。健康

肠道微生物主要包括厚壁菌门和拟杆菌门，而双歧杆菌属是最丰富的放线菌属。

微生物还定居其他地区的胃肠道系统的组成不同于肠道微生物组。

肠道微生物群是肠道生态系统的关键组成部分之一，它有助于保护肠道屏障、营

养物质和药物吸收、调节人体新陈代谢以及免疫系统的形成和成熟。肠道微生物

群落的 α 多样性已被证明是微生物群落健康的可靠标志。在生命的最初几年，

观察到多样性和稳定性的增加，这表明微生物群落的成熟。

一些因素，如遗传、年龄、环境、饮食和生活方式，可以影响肠道微生物群。由

于饮食习惯因地理因素而有所不同，因此不同人群的微生物群落亦有所不同。无

论人口的年龄如何，已经观察到基于饮食的变化。虽然不同的饮食组合会影响微

生物群落的分布，但长期进食不均衡的饮食，以及不健康的生活方式，也会影响

微生物群落。据报道，肥胖和超重的人肠道微生物多样性较低。

不同体重指数(BMI)的个体被观察到有不同的肠道微生物群，代谢失衡与不太健

康的微生物群有关。超重或体重指数正常的儿童比体重不足的儿童表现出更高的

多样性。粘液性阿克曼原虫是在肠道粘液层中发现的一种有益生物，对啮齿动物

和人类的基础代谢具有调节作用。由于肥胖导致的 Akkermansia 人口减少可能

导致肠道屏障功能衰竭和肠道炎症反应增加。一个健康的饮食导致肠道微生物群

的改善，不仅在代谢紊乱的情况下有帮助，而且在炎症性疾病。因此，每种营养

素和饮食方法对肠道微生物群都有特定的影响。

《最佳实践与研究》杂志的一项新研究临床胃肠学旨在总结特定营养物质和饮食

对肠道微生物群的影响，以及饮食作为治疗性微生物群调节剂的未来前景。

研究: 饮食在塑造人类肠道微生物群中的作用

营养素对肠道菌群的影响

碳水化合物

膳食碳水化合物有两种类型，膳食纤维(抗性碳水化合物)和可消化碳水化合物。

可消化的碳水化合物包括多糖、单糖和二糖，它们在小肠中迅速降解并在血液中

以葡萄糖的形式释放。它们在现代西方饮食(WD)中的使用越来越多，这增加了人

们对它们与非传染性疾病(NCD)发病之间关系的担忧。此外，据报道，短期暴露

于高糖饮食的小鼠通过减少短链脂肪酸(SCFAs)的产生和增加肠道通透性而增加

对结肠炎的易感性。

然而，膳食纤维对于健康的肠道是必不可少的。纤维由非淀粉多糖、不易消化的

低聚糖、抗性淀粉和木质素组成。它们通过结肠肠道细菌的糖解发酵产生单糖和

SCFAs。SCFAs 的种类和数量取决于食用膳食纤维的数量和肠道微生物的组成。

不可消化的复合碳水化合物和相关的微生物群可获得的碳水化合物(MAC)已被报

道导致具有特定性质和释放特定代谢物的更广谱微生物物种的增殖。它们可作为

肠道微生物代谢为 SCfas 的益生元，并可促进 Lactobacillus 和普劳斯尼茨氏

菌的生长。这种作用反过来可以导致胰岛素敏感性增加，改善肠道屏障功能，并

改善脂质谱。多项研究报告指，进食菊粉等微生物可令大便软化、认知能力改善，

以及减少机会性腹泻病原体艰难梭菌的增长。

蛋白质

蛋白质由肽键连接的氨基酸链组成，可被远端结肠的主要门消化。与糖解发酵、

支链脂肪酸(BCFAs)和具有潜在毒性的底物相比，蛋白水解发酵形成 SCFAs 的量

较少。这种代谢产物的产生和肠道微生物群落的平衡是基于肠道微生物群落消化

的膳食蛋白质的数量和质量。富含动物蛋白的饮食可以增加耐胆汁厌氧菌，进一

步增加 TMAO，一种与心血管疾病(CVD)相关的化合物。此外，在传统的西方饮食

中，大量食用动物性蛋白质，可以增加硫酸盐还原菌(SRB)的生长，从而通过产

生硫化氢(H2S)增加肠道炎症。

相反，进食植物性蛋白质可增加有益细菌(例如 Lactobacillus 和双歧杆菌)的

数量，而减少产气荚膜梭菌和脆弱拟杆菌的数量。此外，据报道，豆类的消费导

致啮齿动物和人类肠道微生物的积极变化。因此，植物蛋白质如豆类可以很好地

替代动物蛋白质，减少肠道炎症相关蛋白质如蛋氨酸和半胱氨酸。此外，它们含

有许多对肠道微生物稳态有积极影响的生物活性化合物。

脂肪

膳食脂肪量和饱和度会影响肠道微生物群和代谢健康。高脂肪饮食(HFD)可导致

生态失调，进一步导致肠道通透性，增加胰岛素抵抗和脂肪组织炎症。这种生态

失调可以通过遵循标准饮食来逆转。此外，含有高硫化物浓度的牛奶脂肪的高脂

肪饮食会增加肠道炎症并导致粘液层缺陷。

单不饱和脂肪酸(MUFAs)已被报道可以增加肠道微生物的多样性，并显示出积极

的健康效应。中链脂肪酸(MCFAs)也被认为可以改善认知和代谢功能。已经观察

到中链甘油三酯(MCTs)可以改善肠道微生物平衡和肠道屏障的完整性。多不饱和

脂肪酸(PUFA)也被称为“必需脂肪酸”，因为它们必须从饮食中获得，不能由身

体合成。大量摄入 ω-6 多不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸和少量摄入 ω-3 多不饱

和脂肪酸已被证实会导致肠道屏障改变和代谢紊乱。

食物添加剂

许多(超)加工食品都含有乳化剂和非营养性人工甜味剂等食物添加剂（NAS）。

它们被用来改善质地，延长货架寿命，并提供稳定性。然而，服用 NAS 可能导

致葡萄糖耐受不良和胰岛素敏感性受损。天然甜味剂甜菊醇糖苷的消费没有被观

察到与显着的肠道微生物变异有关。然而，很少有研究报道有害影响。

某些膳食乳化剂，如聚山梨酸酯 80 和羧甲基纤维素，已被证明可以改变肠道微

生物群的组成和定位，促进肠道和全身炎症，并增加细菌移位。已观察到乳化剂

的消耗会降低肠道微生物的多样性并影响肠道微生物群的组成。然而，有关非传

染性疾病的性质、发生频率、数量、膳食成分，以及食物添加剂之间的协同作用，

仍有待进一步研究。

不同饮食方式对肠道菌群的影响

西方饮食

西方饮食(WD)包括定期大量食用精制糖、动物蛋白、饱和脂肪和加工食品。长期

服用 WD 会导致肥胖和代谢紊乱。不同的研究报告了肠道微生物多样性的减少和

成分的变化，长期消费 WD。已经观察到 WD 可以降低有益细菌的水平，增加与

生态失调和疾病相关的细菌的丰度。这种成分变化可能增加脂多糖(LPS) ，肠屏

障完整性损害，TMAO 和其他炎症分子，可能导致严重的心血管和代谢结果。

地中海饮食

地中海饮食（MD）是基于定期纤维摄入量，坚果，橄榄油。粘附 MD 可以增加肠

道有益菌数量，提高肠道菌群的多样性和丰富度。已经观察到 MD 可以诱导产生

更多 SCFAs 的微生物特征，并且可以帮助预防疾病的发展和促进宿主的新陈代

谢健康。此外，MD 还可以恢复老年人和代谢症候群的一些微生物种类和微生物

失调。

纯素/素食饮食

素食饮食包括避免所有类型的海鲜和肉类。纯素食饮食是排除所有动物产品的素

食饮食模式的一个亚组。以植物性食物取代动物性食物，可增加不溶性纤维和阿

糖基木聚糖的摄入量。纯素食和素食的饮食已经被观察到可以增加普氏杆菌、克

雷伯氏肺炎菌杆菌、梭状芽孢杆菌和拟杆菌的丰度。然而，很少有研究报道这些

饮食可以减少潜在的有害代谢物。由于短期食用素食，在家庭一级没有观察到显

著的肠道微生物变化。素食也被观察到可以减少丙酸的产生。需要进一步的研究

来了解纯素食和素食饮食对肠道健康的益处和风险。

无麸质饮食

无麸质饮食(GFD) 有助于乳糜泻患者和麸质敏感性患者恢复正常的肠粘膜。GFD，

以及前和益生菌，可以帮助恢复面筋耐受性。健康人长期食用 GFD 会导致生态

失调。与高麸质饮食相比，低麸质饮食可以减少炎症反应，改善腹胀，减少空腹

和餐后氢气的呼出。

低 FODMAP 饮食

最近，一种不含所有可发酵寡糖、双糖、单糖和多元醇(FODMAPs)的饮食方式在

治疗大肠激躁症综合症(IBS)和炎症性肠病方面越来越受欢迎。肠道细菌引起

FODMAP 的发酵，导致产生气体和增加肠腔中的液体分泌物。低 FODMAP 饮食已

被证明可以减少许多胃肠道症状，如腹胀、痉挛、腹痛、便秘、产气或腹泻。然

而，从长远来看，这些饮食也会对肠道微生物群产生不利影响。一些研究表明，

低 FODMAP 饮食可以改变肠道微生物的组成。尽管如此，还需要进一步的研究来

确定这种改变是否有害并持续很长一段时间。

生酮饮食

生酮饮食（KD） 是一种高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的饮食模式。KD 在临床

上适用于 GLUT1 缺乏综合征和耐药性癫痫患者。KD 也可用于肥胖患者的快速减

肥。研究表明，KD 可以导致肠道炎症，减少有益菌的丰度。需要进一步的研究

来评估健康个体在 KD 期间肠道微生物群变异的作用。

结论

饮食是影响肠道菌群和人体健康的重要因素之一。最近的研究集中在需要发展个

性化的营养干预作为预测减肥成功的患者后，热量限制饮食。许多这样的饮食可

以对肠道微生物群产生有益的影响，并可导致改善个人的整体健康。新的研究必

须分析微生物群可获得的碳水化合物(MAC)作为肠道微生物群调节剂的潜在作用。

将特定饮食与其他肠道微生物群方法(如 FMT)相结合，也可能是一个有前途的研

究领域。

肠道微生物如何影响 18-25 岁人群的心理健康？

在最近发表在《国际分子科学杂志》上的一篇文章中，科学家们描述了肠道-大

脑-微生物群轴在成年初期(18-25 岁)建立最佳心理健康的重要性。

背景

成年初期是神经元发育、神经可塑性和下丘脑-垂体-肾上腺轴成熟的关键时期。

在此期间，应激反应，包括激素水平的波动和下丘脑-垂体-肾上腺轴的不同激活，

显着影响心理健康的发展。研究表明，精神疾病经常发生在新成年人在这一时期。

肠道微生物群是包括细菌在内的多种微生物在肠粘膜中的集合。包括遗传因素，

早期生活因素(母亲感染，抗生素使用等)和环境/生活方式因素(饮食，体力活动，

压力等)在内的各种因素可以严重改变肠道微生物群的组成和多样性。

最近的证据表明，成年期的出现与肠道微生物群中一个独特的脆弱性有关。与儿

童、青少年和老年人相比，新兴成年人的肠道微生物群多样性、简单性和不稳定

性较低。在目前的文章中，科学家们假设，肠道-大脑-微生物群轴可能在决定心

理健康问题方面发挥作用，这些问题在西方国家显著增加，很可能是因为不利的

生活方式行为。

肠道微生物群与心理健康之间的界面可能取决于几个因素。(A)首先是对肠道的

输入，从而形成相应的微生物群(饮食、药物、抗菌剂等)。(B)健康人群中微生

物多样性(alpha)发生变化的时期，特别是在青少年晚期和 20 岁出头之间，这可

能导致影响大脑健康的代谢输出的差异。(c)青少年大脑的交叉，加上年龄组正

常波动的微生物群，通过体育活动/锻炼和昼夜节律促进理想的微生物群，以及

使用不同物质促进不理想的微生物群。

肠脑微生物轴

肠道中的微生物产生几种重要的成分，如短链脂肪酸、脑源性神经营养因子和神

经递质，它们介导肠道和大脑之间的通讯。肠道微生物群失衡可导致微生物脂多

糖介导的炎性细胞因子产生，其后通过刺激迷走神经影响下丘脑-垂体-肾上腺轴。

肠道微生物对心理健康的影响

根据现有文献，肠道微生物群与心理健康之间存在联系。在这种情况下，研究表

明，抗生素引起的肠道微生物群的改变与改变的情绪行为有关。众所周知，肠脑-微生物群轴在各种神经和精神疾病的发展中发挥着重要作用，包括阿尔茨海

默病、帕金森病和自闭症光谱。在成年初期，肠道微生物群的任何不平衡都可能

引发一系列事件，对身心健康产生长期的负面影响。

环境/生活方式因素对肠道菌群及心理健康的影响

对肠道微生物群形成影响最大的环境因素包括饮食、药物和抗菌剂。此外，体育

活动、睡眠模式和物质使用对肠道微生物群和心理健康都有很大影响。

肠-脑-微生物群轴上不同类型饮食的共同发现。(a)在 Bacteroidetes，富含蔬

菜、纤维、微量营养素如维生素 D 和 C、益生菌和益生元、发酵食品、富含抗

炎 ω-3 脂肪酸、低脂肪和低碳水化合物的食物可促进心理健康和增加健康,普

雷沃氏菌，短链脂肪酸，Bifodobacteria，Akkermansia，Roseburia，乳酸杆菌

和白细胞介素(IL)-10，在 Firmicutes，大肠桿菌，瘤胃球菌，球菌，血管内皮

生长因子，单核细胞趋化蛋白 -1，干扰素 γ 诱导蛋白 10，IL-17，IL-12，C

反应蛋白，IL-2，肿瘤坏死因子-α 和脂多糖。(b)高脂肪、高糖和超加工食品

增加 Bacteroides、胆汁酸、 Bilophila wadsworth、肠道细菌、厚壁菌、肠道

细菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌和志贺氏菌。

膳食成分显著影响肠道微生物的组成和多样性。过量食用不健康食物(饱和脂肪，

精制糖，红肉和低纤维食物)和较少食用健康食物(水果和蔬菜)可引起微生物失

调，这是肠道微生物群的功能组成，多样性，局部分布和代谢活动的拥有属性改

变。

有力的证据表明，富含蔬菜、水果、纤维、发酵食品、维生素、益生菌和多不饱

和脂肪酸的饮食有助于维持肠道微生物群的稳定，促进积极的心理健康。相比之

下，高脂肪、高碳水化合物和超加工食品与肠道生态失调、炎症和不良的心理健

康有关。

体育活动

众所周知，有规律的体育活动对维持代谢和心血管健康以及改善心理健康至关重

要。此外，关于肠道微生物的多样性，已知体力活动会增加肠道中有益微生物和

代谢物的水平。

身体活动的影响因人而异，取决于年龄、性别、基因组成、身体质量指数(BMI)

和饮食习惯。值得注意的是，剧烈的体育活动可以诱发肠道微生物菌群失调和炎

症，并导致不利的健康后果。因此，最佳的身体活动水平需要个性化。

物质使用

新兴成年人，特别是居住在西方国家的新兴成年人经常过量摄入尼古丁、酒精、

大麻和非法物质。众所周知，这些物质对身心健康都有负面影

响。

神经元烟碱乙酰胆碱受体对中枢神经系统的发育和成熟至关重要。早期吸食尼古

丁会导致成瘾、认知能力下降和精神障碍。此外，尼古丁的消耗可能通过增加肠

粘膜的通透性和破坏粘膜免疫应答而引起肠道微生物群失

衡。

早期生活中过度饮酒会引起额叶和颞叶的变化，破坏与学习、记忆、精神运动速

度、注意力、执行功能和冲动有关的神经网络。在肠道，酒精改变代谢物水平，

增加炎症，并破坏肠上皮的完整性。

大麻消费增加大麻素受体的活性，并诱导各种健康结果，包括诱导胃酸分泌，降

低肠运动，诱导肠通透性和炎症。此外，研究表明，早期使用大麻与认知能力下

降有关。

睡眠模式

有规律的睡眠模式可能受到某些因素的影响，包括轮班工作、夜间灯光照射、不

一致的食物摄入时间、不健康的饮食和时差。睡眠时间和睡眠模式的改变在青少

年中很常见，与抑郁和焦虑等精神障碍有关。

睡眠模式的中断也可以通过增加有害微生物和减少有益微生物和代谢产物来破

坏肠道微生物群的稳态。

抗生素如何影响你的微生物群

人类肠道微生物群是一个复杂的、高度进化的共生群落，在人类对疾病的反应和

维持体内平衡方面发挥着不可或缺的作用。虽然共生细菌因人而异，但一个人的

特定微生物群落在其一生中应该包含相同比例的细菌物种。

根据饮食、环境因素、压力和药物的不同，这个社区的平衡可以改变数周、数月

甚至数年。如果没有适当的肠道微生物群功能，宿主的免疫力和对发病机制的抗

性可能会降低，以及从饮食中吸收关键营养素的能力 2。

抗生素如何破坏微生物群

最有可能破坏正常肠道微生物群的药物是抗生素，广谱抗生素是造成微生物群紊

乱的主要原因。这些副作用的程度取决于多种因素:

• 抗生素的种类

• 剂量

• 处理时间

• 行政路线

• 淘汰时间到

• 行动机制 1

广谱抗生素

广谱抗生素是对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌都有效的抗生素药物。这些抗生素通

常在出现细菌感染时使用，但缺乏时间或资源，需要立即进行治疗。

纵观历史，广谱抗生素挽救了无数生命，并使医院获得性感染的外科手术和治疗

的进步成为可能。然而，尽管广谱抗生素非常有用，但它们与后天性过敏有关，

是导致抗生素抗药性危机的主要原因。人类使用的最常见的广谱抗生素有:

• 氨苄西林

• 阿莫西林，阿莫西林/克拉维酸(奥格门汀)

• 喹诺酮类药物(例如环丙沙星)

• 四环素

• 氯霉素

• 克林霉素

• 甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(消炎痛)

窄谱抗生素

窄谱抗生素已被证明是有效的，当细菌属或物种已知。然而，临床医生需要在感

染变得过于严重之前迅速而准确地诊断出致病菌。

临床医生需要额外的资源和培训，以了解哪些类型的细菌可以用窄谱抗生素进行

靶向治疗，以及这些治疗何时可以有效 4。

抗生素对微生物群落的临床影响

抗生素诱导的微生物群失调的一个关键例子是接受克林霉素治疗的患者。虽然克

林霉素可有效治疗复发性链球菌感染、糖尿病足部感染和性传播细菌衣原体，但

其对肠道微生物群的有害影响可导致艰难梭菌等病原菌的定居。

少量的艰难梭菌可以存在于人体内而没有明显的危害，但是当抗生素治疗消灭有

益的肠道细菌时，艰难梭菌可以过度生长并导致过度的腹泻和结肠炎 7。此外，

肠道微生物组成的长期变化(两年)甚至在短期(七天)给予克林霉素后也被发现

8,9。

根据抗生素治疗的时间长短、患者的年龄以及使用的抗生素类型，短期和长期效

应的类型和严重程度可能有所不同。短期效应通常限于治疗的持续时间，并在三

个月内消失，而长期效应可以持续长达两年的抗生素治疗 8,10。

短期影响

• 共生细菌定殖减少

• 正常肠道菌群组成的改变

• 营养物质代谢和吸收障碍

• 酵母(酿酒酵母)和/或艰难梭菌的过度生长

• 对感染的易感性增加

长远影响

• 抗生素抗药性基因在肠道微生物组中的持久性

• 复发性艰难梭菌感染

• 微生物多样性的丧失和特定类群的代表性

参考文献:

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the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol. Med. 2016, 22 (6

净拓生物专访问题回答

August 18, 2023

以下是一个关于净拓生物的专访，我会出问题，你帮我回答

当然，请告诉我问题，我会尽力帮助你回答专访中的问题。

净拓生物的成立背景是怎样？如何与未知君实现业务协同？

净拓生物的成立背景源于对生物技术和创新研究领域的深刻洞察和追求。公司的

创始人们意识到，随着生物科学和技术的不断进步，有许多未被充分探索和利用

的领域，这为创新提供了巨大的机会。因此，他们决定成立净拓生物，以在生物

科技领域寻求新的突破和发展。

在与未知君的业务协同方面，净拓生物与未知君可能存在以下几种合作方式：

共享资源合作： 可能在实验室设施、设备等方面进行合作，共享双方的资源，

以加速研发和创新。

研究合作： 可能在特定研究领域展开合作，共同开展科研项目，共享知识和技

术，从而实现双方在研究方面的协同效应。

技术交流： 可能通过定期的技术交流会议、研讨会等形式，促进双方的技术交

流和经验分享，从而在技术上互相促进提升。

市场拓展： 可能通过市场合作，共同推广产品或技术，从而扩大市场份额，实

现业务的协同增长。

人才培养： 可能合作开展人才培训项目，培养具有双方需求的专业人才，为两

家公司提供更好的人力资源支持。

总之，净拓生物与未知君可以通过合作共赢的方式，充分利用彼此的优势，实现

业务协同，加速创新和发展。具体合作方式会根据双方的战略目标和合作领域而

有所不同。

净拓生物在无菌动物生产繁殖以及基于无菌动物的 CRO 服务，深圳净拓生物科技

有限公司成立于 2019 年 10 月，由中国微生物组研究领域和无菌动物研究领域的

专家联合投资创办，是以无菌动物繁育生产和动物实验外包服务（CRO）为主的

生物技术公司。未知君未知君是国内行业领先的专注于肠道微生物治疗的 AI 制

药公司，旨在通过粪菌移植、配方菌等微生物治疗方式，实现肠道及其他系统性

疾病的缓解或治疗

净拓生物作为一家生物技术公司，专注于无菌动物生产繁殖以及基于无菌动物的

CRO（合同研究外包）服务。公司于 2019 年 10 月在深圳成立，由在中国微生物

组研究领域和无菌动物研究领域具有专业背景的专家们联合投资创办。其主要业

务包括无菌动物的繁育生产以及为客户提供动物实验外包服务，这有助于加速新

药开发和生物医学研究。

而未知君是一家国内领先的以人工智能技术为基础的制药公司，专注于肠道微生

物治疗。其目标是通过不同的微生物治疗方式，如粪菌移植和配方菌，来实现对

肠道及其他系统性疾病的缓解和治疗。这种治疗方法利用肠道微生物的影响，可

以对多种疾病产生积极的影响，包括肠道相关疾病以及其他健康问题。

尽管两家公司的业务领域有所不同，但可以看出在生物技术领域中，净拓生物和

未知君在不同方面都致力于创新和研究，可能在资源共享、技术交流以及研究合

作等方面寻求业务协同，以实现更大的发展和创新潜力。

基于以上信息，再分析一下 净拓生物的成立背景是怎样？如何与未知君实现业

务协同？

净拓生物的成立背景似乎与两个关键因素有关：微生物组研究和无菌动物研究。

公司创始人是在这两个领域内具有专业知识的专家，这可能是他们决定创立净拓

生物的原因之一。

微生物组研究的崛起： 微生物组研究在近年来成为生物医学和生命科学领域的

热点。肠道微生物与健康之间的联系得到了越来越多的关注，因为它们对于人体

免疫系统、消化系统和整体健康的影响日益明显。未知君作为肠道微生物治疗领

域的领导者，凸显了这一领域的重要性。因此，净拓生物可能看到了微生物组研

究的巨大潜力，决定在无菌动物领域开展相关研究和服务。

无菌动物研究需求： 无菌动物在生物医学研究中扮演着重要角色。为了准确地

评估新药的疗效和安全性，科研人员需要使用无菌环境下的动物模型进行实验。

这对于药物研发、疾病研究以及生物医学领域的其他研究至关重要。因此，净拓

生物的创立可能是为了满足这一不断增长的无菌动物研究需求，为科研人员提供

高质量的实验动物。

在与未知君的业务协同方面，考虑到两家公司在微生物领域的专业知识和业务重

点，可能的合作方式包括：

研究合作： 可能在肠道微生物与无菌动物之间的相互影响方面开展合作研究。

这种合作可能探索肠道微生物对无菌动物模型的影响，或者开发基于微生物组的

治疗方法在无菌动物中的应用。

技术交流： 可能通过定期的技术交流会议，共享在微生物组研究和无菌动物繁

育方面的知识和经验，从而互相促进技术的发展和创新。

资源共享： 如果双方的设施和设备可以互相补充，可能存在资源共享的机会，

从而提高研究效率和质量。

总之，净拓生物可能是看到了微生物组研究和无菌动物研究之间的关联，决定在

这一领域开展业务。与未知君的业务协同可能通过研究合作、技术交流和资源共

享等方式，实现在微生物领域的更深入合作，促进双方在创新和发展方面取得更

大成就。

2.无菌动物在药物研究领域的意义？

无菌动物在药物研究领域具有重要的意义，主要体现在以下几个方面：

精确实验环境： 无菌动物是在绝对无菌条件下繁育和饲养的动物，它们的生存

环境中没有任何微生物存在。这样的环境可以确保研究者能够控制实验条件，减

少外部干扰因素的影响，从而获得更精确和可靠的研究结果。

药物疗效评价： 无菌动物在药物研究中用作疗效评价的标准模型。由于其无菌

状态，可以更准确地评估药物的疗效和安全性，排除来自微生物影响的变量，确

保药物效果的客观性。

生物学机制研究： 无菌动物在生物学机制研究中扮演重要角色。通过在无菌环

境中研究动物的生理、免疫和代谢过程，科研人员能够更好地理解各种疾病的发

病机制以及药物对这些机制的影响。

药物代谢研究： 无菌动物在药物代谢研究中具有价值。由于它们的肠道微生物

群非常有限甚至不存在，可以更准确地研究药物在机体内的代谢途径，揭示药物

代谢动力学。

免疫学研究： 无菌动物在免疫学研究中可以用来研究免疫系统的基本机制，因

为免疫系统的发展和功能可以在没有外部微生物影响的情况下研究。

总之，无菌动物在药物研究领域的意义在于为研究人员提供了一个更精确、更可

控的实验环境，使他们能够更好地理解药物的作用机制、评估药物的疗效和安全

性，以及深入探究疾病的发病机制。这种模型为药物研发和生物医学研究提供了

有力的支持。

目前净拓生物大致的服务类目有哪些？

根据你提供的信息，净拓生物是一家专注于无菌动物生产繁殖以及基于无菌动物

的 CRO（合同研究外包）服务的生物技术公司。因此，它的服务类目可能涵盖以

下方面：

无菌动物繁育生产： 净拓生物可能提供无菌环境下的动物繁育生产服务，包括

小鼠、大鼠等无菌动物的繁育和供应，以满足药物研发和生物医学研究的需要。

动物实验外包服务（CRO）： 净拓生物可能提供基于无菌动物的合同研究外包服

务，包括为客户开展动物实验项目，提供从实验设计到数据分析的全方位支持。

疾病模型制备： 可能为客户提供不同疾病的无菌动物模型制备，用于疾病机制

研究、药物筛选和评价等。

药物研发支持： 可能为药物研发领域提供支持，如药物疗效评价、药物代谢研

究以及药物安全性评价等。

免疫学研究： 可能提供无菌动物在免疫学研究中的应用，探究免疫系统的基本

机制以及药物对免疫系统的影响。

实验动物管理和培训： 可能提供实验动物的管理指导和培训，确保客户在使用

无菌动物时能够遵循最佳实践。

请注意，上述只是可能的服务类目，具体服务范围可能会根据公司的发展和市场

需求而有所调整和扩展。如需获得更准确的信息，建议直接向净拓生物查询。

主要面向哪些客户群体？

净拓生物主要面向以下客户群体：

制药和生物技术公司： 净拓生物可能为制药和生物技术公司提供无菌动物繁育

和动物实验外包服务，帮助这些公司在药物研发、药物安全性评价和药效评价等

方面获得可靠的数据和支持。

学术研究机构： 学术界的研究人员可能需要进行基于无菌动物的实验来探索疾

病机制、生物学机制以及药物的作用方式。净拓生物可能为这些研究机构提供动

物模型制备和实验外包等服务。

生物医学研究机构： 生物医学研究机构可能需要在无菌动物环境下进行特定的

实验，以深入了解疾病的分子机制、细胞生物学特性等。净拓生物可能为这些研

究机构提供相关支持。

医疗设备和药品监管机构： 医疗设备制造商、药品监管机构等可能需要在无菌

动物模型中进行药物安全性评价，以确保新药或新医疗设备的安全性和效力。净

拓生物可能为这些机构提供相应的服务。

生命科学相关企业： 无菌动物模型在生命科学研究的多个领域中都有应用，包

括免疫学、肠道微生物研究、肿瘤研究等。相关企业可能需要净拓生物提供的无

菌动物繁育和实验服务来支持他们的研究和开发工作。

总之，净拓生物的服务面向广泛的客户群体，包括制药公司、学术机构、生物医

学研究机构、医疗设备制造商、药品监管机构以及生命科学领域的各种企业和组

织。这些客户在药物研发、疾病研究、生物学研究等方面可能需要无菌动物模型

和相关服务来支持他们的工作。

主要面向哪些客户群体？换言之，无菌动物最有价值的应用场景是什么？

无菌动物在以下客户群体中具有重要的价值，而它们的最有价值的应用场景可能

包括：

制药和生物技术公司： 无菌动物是药物研发和药效评价的重要工具。制药和生

物技术公司可以利用无菌动物模型来评估新药的疗效、安全性和药代动力学，从

而加速药物的研发过程。

疾病机制研究： 无菌动物在疾病机制研究中扮演重要角色。科研人员可以利用

无菌环境来深入探究疾病的发病机制，特别是那些与微生物交互作用密切相关的

疾病，如肠道疾病。

药物安全性评价： 无菌动物可以用来评估药物的安全性，排除微生物因素对药

物效果的干扰，提供更准确的药物安全性数据。

免疫学研究： 无菌动物可以帮助研究人员更好地理解免疫系统的基本机制，以

及免疫系统在不同疾病和疫苗研发中的作用。

肠道微生物研究： 无菌动物模型可以用来研究肠道微生物对宿主健康的影响，

以及微生物与宿主之间的相互作用。这对于肠道相关疾病以及健康维护有重要意

义。

新药筛选和评价： 制药公司可以利用无菌动物模型来进行药物筛选和评价，以

寻找新的药物候选和疗法。

综上所述，无菌动物的最有价值应用场景涵盖了药物研发、疾病机制研究、药物

安全性评价、免疫学研究、肠道微生物研究等多个领域。这些应用场景都能够从

无菌环境中获得更准确、可靠的数据，加速科研和药物开发进程。

无菌动物最有价值的应用场景是什么？

无菌动物的最有价值的应用场景之一是在药物研发和评价领域。以下是一些关于

无菌动物在药物研发中最有价值的应用场景：

药物疗效评价： 无菌动物可以用于准确评价药物的疗效。由于无菌环境中不存

在外部微生物的干扰，可以更精确地测量药物的作用效果，为药物疗效提供可靠

的数据。

药物代谢研究： 无菌动物模型可以用于研究药物在体内的代谢途径。微生物的

存在可能影响药物的代谢，而无菌动物模型可以排除这种干扰，使药物代谢研究

更准确。

药物安全性评价： 无菌动物可以用于药物的安全性评价。排除微生物影响后，

药物对动物体内器官和系统的影响可以更精确地评估，以预测可能的药物不良反

应。

药物药代动力学研究： 无菌动物可以用于研究药物的药代动力学，包括吸收、

分布、代谢和排泄等方面。这对于预测药物在人体内的表现具有重要意义。

药物相互作用研究： 无菌动物可以用于研究不同药物之间的相互作用。通过排

除微生物影响，可以更准确地评估多种药物联合使用时的效果。

综上所述，无菌动物在药物研发领域的最有价值应用场景涵盖了药物疗效评价、

药物代谢研究、药物安全性评价、药物药代动力学研究以及药物相互作用研究等

方面。这些应用场景可以提供更准确、可靠的数据，有助于加速药物研发过程，

降低药物开发的风险。

目前下游的需求增长情况是怎样？

近年来，随着科学技术的迅猛发展，越来越多的客户开始认识到无菌动物在科研

领域的重要性，引发了对其广泛应用的持续需求增长。这一趋势尤其在肠道菌群

研究、肿瘤研究、代谢性疾病研究以及神经精神领域的研究中更加显著。

经过一年多的对外服务，我们充分体会到这股需求的蓬勃增长。截至今年 8 月，

我们首次迎来了无菌动物平台满负荷运转的状态，这标志着我们的服务得到了市

场的高度认可。越来越多的客户选择依托净拓生物进行科研服务，以满足他们在

各个研究领域的需求。

然而，由于无菌动物的专业性和需求激增，我们也注意到，许多客户开始面临需

要排队等待才能获得我们的科研服务的情况。这既是对我们服务质量的认可，也

突显了市场对无菌动物在科研中的迫切需求。我们将继续努力，不断提升服务效

率和质量，以更好地满足客户的需求，并为科学研究的进展作出贡献。

无疑，无菌动物在肠道菌群、肿瘤、代谢性疾病和神经精神领域的研究中发挥着

关键作用。我们对于市场对我们的支持和信任深感荣幸，将继续致力于提供卓越

的科研服务，助力各领域的科学探索取得更大突破。

相较于常规的模式动物，无菌动物在培养上有哪些格外的要求？

相较于常规的模式动物，无菌动物在培养上有一些格外的要求，主要是为了保持

其无菌状态和确保实验环境的纯净性。以下是一些无菌动物培养上的特殊要求：

严格的无菌操作： 无菌动物的培养需要在绝对无菌的条件下进行。操作人员需

要穿戴合适的防护装备，如无菌手套、面罩、工作服等，以防止外部微生物的污

染。

无菌环境设施： 为了保持无菌动物的环境，需要在专门的无菌环境设施中进行

培养，如无菌实验室、生物安全柜等。这些设施可以有效隔离外界微生物，保持

实验环境的纯净。

特殊饲料和水源： 无菌动物需要特殊的无菌饲料和水源。这些饲料和水源在生

产过程中需要经过严格的消毒处理，以确保不会引入外来微生物。

严格的消毒程序： 无菌动物设施和设备需要经常进行严格的消毒和清洁，以防

止微生物污染。消毒程序需要定期执行，并确保每一次操作后都进行适当的清洁

和消毒。

员工培训和意识： 培养无菌动物需要操作人员具备丰富的无菌操作经验，并且

需要对无菌环境的重要性有清晰的认识。员工需要接受培训，了解无菌操作的原

则和流程。

定期监测： 无菌动物的环境和动物群体需要定期进行微生物监测，以确保无菌

状态的持续性。如果发现微生物污染，需要采取紧急措施进行清除。

总之，与常规的模式动物相比，无菌动物的培养要求更加严格，涵盖了无菌操作、

环境设施、饲料和水源、消毒程序、员工培训等多个方面。这些要求旨在保持无

菌状态，确保实验结果的准确性和可靠性。

无菌动物行业的门槛在哪里

无菌动物行业的门槛相对较高，主要体现在以下几个方面：

专业知识和技术要求： 培养无菌动物需要相关领域的专业知识和技术，包括无

菌操作技能、实验动物管理、微生物学等。操作人员需要了解无菌环境的维护、

动物健康监测等专业知识，以确保动物群体的无菌状态。

设施和设备要求： 无菌动物的培养需要专门的设施和设备，如无菌实验室、生

物安全柜、无菌饲料和水源等。这些设施和设备的投入需要显著的资金和技术支

持。

严格的质量控制：无菌动物行业需要严格的质量控制体系，包括动物健康监测、

环境监测、微生物监测等。确保无菌环境和动物群体的纯净性和稳定性是行业成

功的关键。

法规和伦理合规： 无菌动物行业需要遵循严格的法规和伦理要求，确保动物的

福利和权益。相关法规和指导文件需要详细了解和遵守。

人才培养和培训： 行业需要培养具备无菌动物专业知识和技能的专业人才。员

工需要经过系统的培训，了解无菌操作的原则和流程，掌握操作技能。

市场竞争： 无菌动物行业在高科技和生命科学领域具有潜力，因此市场竞争也

相对激烈。要想在行业中脱颖而出，需要有稳定的技术优势、高质量的服务以及

良好的客户口碑。

总的来说，无菌动物行业的门槛体现在专业知识、技术、设施、质量控制、法规

合规、人才培养等多个方面。成功进入和发展在这一领域需要充分的准备和投入。

对于硬件条件和技术人员有哪些要求？

无菌动物行业对于硬件条件和技术人员有一些严格的要求，以确保无菌环境的维

护和动物群体的健康。以下是一些常见的要求：

硬件条件要求：

无菌设施： 必须有专门的无菌实验室，设施必须具备无菌环境的要求，包括适

当的过滤和空气处理系统，以减少外界微生物的进入。

生物安全设施： 部分无菌动物可能需要在生物安全柜或生物安全实验室中进行

操作，以确保操作人员和环境的安全。

无菌饲料和水源： 提供无菌饲料和水源，保障动物在无菌环境中的饲养。

环境监测设备： 必须有适当的环境监测设备，用于监测实验室的温度、湿度、

气流等参数，以维持无菌环境的稳定。

消毒设备： 需要有专业的消毒设备，用于定期对实验室、设施和设备进行消毒

和清洁。

微生物监测设备： 用于对动物、设施和设备进行微生物监测，确保无菌状态的

持续性。

技术人员要求：

无菌操作经验： 技术人员需要具备丰富的无菌操作经验，了解无菌操作的原则

和流程。

实验动物管理知识： 熟悉实验动物的基本生物学知识和管理要求，能够监测动

物的健康状况。

微生物学知识： 了解微生物学的基本知识，能够识别可能引起污染的微生物。

质量控制能力： 具备严格的质量控制意识，能够制定和执行质量控制程序。

团队合作和沟通能力： 在团队中协作工作，与其他技术人员、科研人员和管理

人员进行有效的沟通。

法规和伦理意识： 了解相关的法规和伦理要求，确保实验动物的福利和权益。

解决问题的能力： 能够识别和解决实验过程中可能出现的问题，保障实验的顺

利进行。

总的来说，无菌动物行业对于硬件条件和技术人员有一系列要求，以确保无菌环

境的维护和动物群体的健康，以及科研工作的高质量和可靠性。

价格上会有多大的差异？ 无菌动物的价格目前市场价格在 2000-3000，SPF 小鼠

的价格在 40-60 之间

无菌动物的价格会受到多种因素的影响，包括动物品种、供应商、地理位置、养

殖条件、健康监测等。因此，不同的供应商和市场可能存在较大的价格差异。一

般来说，无菌动物的价格相对于普通常规动物会更高，因为无菌动物的养殖和管

理需要更严格的操作和设施。

以你提供的市场价格为参考，目前市场上无菌动物的价格在 2000-3000 元之间，

而 SPF（特殊病原体自由）小鼠的价格在 40-60 元之间。这种价格差异是合理的，

因为无菌动物的培养和管理需要更多的设施投入、操作成本和技术支持，所以其

价格相对较高。

需要注意的是，价格可能会因市场供需关系、特殊动物品种、供应商声誉等因素

而有所波动。在选择供应商和购买无菌动物时，除了价格，还需要考虑其健康状

况、供应商的信誉和服务质量等因素，以确保所购买的无菌动物符合研究要求并

能够为科研工作提供稳定的支持。

5. 净拓生物作为广东第一家无菌动物公司，这是否意味着这还是特别新的赛道？

市场格局如何？

净拓生物作为广东省第一家无菌动物公司，在该领域可能具有先发优势，因为它

在地区内可能是最早进入无菌动物市场的企业之一。然而，市场格局的形成还受

到多个因素的影响，包括市场需求、竞争对手、技术领先性、市场认知等。

关于无菌动物市场的格局，以下是一些可能的情况：

竞争态势： 尽管净拓生物是广东省第一家无菌动物公司，但在全国范围内，可

能存在其他无菌动物供应商和服务提供商。这些竞争对手的实力、产品质量和服

务水平都会对市场格局产生影响。

市场发展阶段： 无菌动物市场可能处于快速发展阶段，因为越来越多的研究和

制药公司开始认识到无菌动物在科研和药物开发中的重要性。这也可能吸引更多

的参与者进入市场，形成竞争。

技术领先性： 在无菌动物领域，技术的创新和领先性可能是决定市场地位的重

要因素。如果净拓生物能够在无菌动物的培养、管理、健康监测等方面保持技术

领先，有可能在市场中占据较大份额。

市场认知： 无菌动物领域可能相对较新，市场对于其重要性和应用潜力的认知

可能还在不断增强中。净拓生物作为先驱企业，可能需要在市场推广和宣传方面

付出努力，以提高市场对无菌动物的认知度。

总之，虽然净拓生物作为广东省第一家无菌动物公司可能具有一定的先发优势，

但无菌动物市场的格局还受到多个因素的影响。市场竞争、技术领先性、市场认

知等都将影响净拓生物在市场中的地位和份额。随着市场的不断发展，竞争态势

和市场格局也可能会发生变化。

目前的商业化的市场格局，主要是北方有江苏集萃药康生物科技股份有限公司，

赛业（苏州）生物科技有限公司为主，南方以净拓生物为主。

感谢您提供了关于无菌动物市场格局的信息。根据您提供的数据，目前的市场格

局主要集中在几家企业，分别在不同地区占据主导地位。这种市场格局在一定程

度上反映了无菌动物领域的发展状况，同时也突显了不同企业在市场中的竞争力

和领导地位。

江苏集萃药康生物科技股份有限公司、赛业（苏州）生物科技有限公司和净拓生

物分别在不同地区成为市场主要参与者，这可能意味着不同地区的需求和发展程

度不同，导致市场上的主要竞争者也有所差异。这种分布还可能受到各企业在技

术、服务质量、客户口碑等方面的优劣影响。

随着无菌动物领域的不断发展和市场需求的增加，市场格局可能会发生变化。新

的企业可能进入市场，现有的企业可能通过技术创新、市场拓展等方式来争夺更

多的份额。这种竞争和变化也将促进无菌动物行业的进一步发展，为研究和应用

提供更多的选择和机会。

净拓生物作为广东第一家无菌动物公司，这是否意味着这还是特别新的赛道？

是的，净拓生物作为广东省第一家无菌动物公司，可以被认为是在该地区开辟了

一个新的商业领域，即无菌动物产业。虽然无菌动物领域在全球范围内并不算新

鲜，但在广东省内，净拓生物可能是首批专注于无菌动物繁育和相关服务的企业

之一。

无菌动物产业是一个兼具科研和应用价值的领域，具有较大的发展潜力。随着生

命科学、药物研发、疾病研究等领域的不断深入，对于无菌动物模型的需求也在

增加。作为广东省第一家无菌动物公司，净拓生物有机会在该地区建立起自身的

专业声誉，满足当地研究和应用的需求，同时也有望吸引更多的科研机构、制药

公司等成为其合作伙伴。

然而，需要注意的是，虽然在地区内净拓生物可能是早期进入无菌动物领域的企

业，但在全球范围内，无菌动物领域已经存在一些具有丰富经验和技术优势的企

业。因此，净拓生物需要在技术、服务质量、市场推广等方面保持竞争力，以在

市场中获得一席之地，并且能够为科研和应用提供有价值的支持。

模式动物是个属地化很强的行业吗？

是的，模式动物（实验动物）行业通常具有较强的属地化特点。这意味着该行业

的供应和应用往往受到地理区域、法规、文化、市场需求等因素的影响，导致不

同地区的模式动物市场有着一定的差异性。

以下是一些影响模式动物行业属地化特点的因素：

法规和伦理要求： 不同地区的法律法规和伦理要求可能存在差异，特别是涉及

到动物实验的合规性和道德性方面。这可能导致在不同地区的模式动物使用和管

理规定有所不同。

文化和研究环境： 模式动物的使用和研究在不同地区的文化和研究环境下可能

存在差异。研究重点、技术方向、研究优势等都可能因地域而异。

市场需求： 不同地区的科研和制药需求可能存在差异，导致模式动物的应用领

域和市场需求有所不同。这可能影响供应商的产品定位和服务策略。

供应链和物流： 模式动物的供应链和物流是一个重要考虑因素。动物的运输和

交付可能受到地理距离、交通条件等影响，这可能导致在不同地区的供应链存在

差异。

合作伙伴和资源： 模式动物行业的合作伙伴网络和研究资源在不同地区也会有

所不同。合作伙伴的选择、科研合作等也可能受到地理因素的影响。

虽然模式动物行业具有一定的属地化特点，但随着全球化和信息技术的发展，不

同地区之间的交流和合作也在增加。国际间的规范和共识也在逐步形成，以促进

模式动物研究的合作和发展。这有助于在一定程度上弱化不同地区之间的差异，

实现更多的信息共享和技术交流。

未来公司要如何实现规模化发展呢？

实现规模化发展是一个涉及多个方面的复杂过程，需要综合考虑战略、市场、技

术、运营等各个层面的因素。以下是一些可能帮助净拓生物实现规模化发展的策

略和方法：

市场定位和扩展： 确定清晰的市场定位，了解目标客户群体和市场需求，根据

市场反馈调整产品和服务。同时，考虑扩展到新的地理区域或市场领域，寻找更

多的机会和合作伙伴。

技术创新： 在无菌动物领域不断进行技术创新，提高养殖效率、健康监测、环

境控制等方面的技术水平，以满足不断增长的客户需求。

设施和设备扩建： 随着业务的扩大，可能需要考虑增加无菌动物培养设施和相

应的设备，以支持更多的产能和服务需求。

人才队伍建设： 建设专业的团队，包括技术人员、兽医、销售人员等，以支持

业务的扩展和运营的稳定。

质量控制和认证： 建立健全的质量控制体系，获得相关认证，如无菌动物养殖

许可证、质量管理体系认证等，以提升企业的信誉和合规性。

市场推广和品牌建设： 加强市场推广和品牌建设，提升企业在行业内的知名度

和声誉，吸引更多的客户和合作伙伴。

合作伙伴关系： 寻找合适的合作伙伴，如科研机构、制药公司等，进行战略合

作，共同推动行业的发展。

持续投资和融资： 规模化发展需要投入大量的资金，可能需要考虑寻求外部融

资，如风险投资、债务融资等，以支持企业的扩张和发展。

管理优化： 建立高效的管理体系，优化内部流程，提高运营效率和响应能力。

客户关系和服务： 提供优质的客户服务，建立长期稳定的客户关系，满足客户

需求，获取口碑和业务推荐。

总之，实现规模化发展需要综合考虑市场、技术、运营、人才等多个方面的因素，

并在策略和执行上持续努力，以保持竞争力并为企业的长期发展打下坚实基础。

未知君是国内行业领先的专注于肠道微生物治疗的 AI 制药公司，旨在通过粪菌

移植、配方菌等微生物治疗方式，实现肠道及其他系统性疾病的缓解或治疗。在

2017 年，公司成立;在接下来的两年内，公司完成了 A 轮系列融资。在 2019 年，

公司成立了我国首家专注于无菌动物和微生态药物研发动物模型的商业化平台

并且开启了 B 轮融资之路。在 2021 年 9 月，公司的肠菌胶囊 XBI-302 已获美国

FDA 的新药临床试验(IND)批准;并在 2021 年 12 月，公司完成了近亿美元的 B 轮

系列融资。在 2022 年 1 月，公司获得了 Aurealis Therapeutics 在大中华区的

基因工程菌药物(AUP-16)开发和商业化，并且用于所有潜在适应症的独家权利。

这些关于未知君公司的信息展示了他们在肠道微生物治疗领域的发展历程和成

就。以下是对这些信息的分析和解读：

创立和早期发展： 未知君公司成立于 2017 年，专注于肠道微生物治疗。在成立

后的两年内，他们完成了 A 轮系列融资，这可能是公司初期获得资金和投资者信

任的重要一步。

业务拓展和平台建设： 在 2019 年，公司在无菌动物和微生态药物研发动物模型

领域建立了商业化平台。这表明他们不仅仅关注微生物治疗的药物开发，还拓展

了基于无菌动物模型的研究和服务领域。

新药临床试验和 FDA 批准： 公司的肠菌胶囊 XBI-302 在 2021 年获得了美国 FDA

的新药临床试验(IND)批准，这意味着他们的微生物治疗药物已进入临床测试阶

段，取得了重要的里程碑。

资金融资： 公司在 2019 年和 2021 年分别完成了 A 轮和 B 轮系列融资，这显示

了投资者对公司发展潜力的信心，并为公司未来的研发和商业化提供了资金支持。

合作伙伴关系： 公司与 Aurealis Therapeutics 的合作伙伴关系表明他们在合

作方面也取得了一定的成就，获得了基因工程菌药物的研发和商业化权利。

综合来看，未知君公司在肠道微生物治疗领域取得了不少成就，从药物研发到临

床试验、资金融资和合作伙伴关系都有积极的发展。这些成就显示出他们在创新

药物、开发商业化平台和拓展合作方面的努力和成功。这也为他们未来的发展和

在肠道微生物治疗领域的领导地位奠定了基础。

2022 年中国肠道微生态药物行业龙头企业分析——未知君：依托 AI+BT 新战略

成就赛道炙热之星

2022 年，中国肠道微生态药物行业的龙头企业未知君，凭借其独特的战略定位

和创新策略，成为了该领域备受瞩目的领军企业。以下是对未知君在 2022 年的

分析：

AI+BT 新战略： 未知君在 AI（人工智能）和 BT（生物技术）的双重驱动下，探

索了肠道微生态药物领域的创新路径。AI 技术的应用可能有助于加速药物研发

的过程，提高药物筛选和设计的效率。BT 方面可能包括了生物技术在药物生产、

疾病机制研究等方面的应用。

领导地位的奠定： 未知君以其专注于肠道微生物治疗的战略，成功建立了在该

领域的领导地位。获得美国 FDA 的新药临床试验批准，标志着其药物开发进入了

关键的临床测试阶段，显示了他们在研发方面的实力。

资金支持与投资者信任： 未知君在 2017 年成立后，通过 A 轮和 B 轮系列融资，

获得了大量的资金支持。这表明投资者对未知君的发展潜力和商业模式的信任，

为其在研发、生产、市场推广等方面提供了充足的资金支持。

产业生态建设： 未知君在合作伙伴关系上也有所取得，如与 Aurealis

Therapeutics 的合作。这可能有助于拓展其产业生态，强化其在药物研发、商

业化和市场拓展方面的综合实力。

技术创新和市场认知： 未知君的 AI+BT 战略可能有助于推动技术创新，为肠道

微生态药物领域带来更多可能性。同时，他们的努力也有望提高市场对肠道微生

态治疗价值的认知，推动整个行业的发展。

综合来看，未知君在 2022 年表现出色，凭借其战略思路、创新举措和在研发、

资金等方面的实力，成为了中国肠道微生态药物行业的龙头企业。他们在 AI 和

BT 领域的探索、临床试验的进展以及合作伙伴关系的建设，都为其在未来的发

展奠定了坚实的基础。

从业务关联度角度来看，目前未知君和慕恩生物的肠道微生态药物业务关联度在

90%以上，主营业务均为肠道微生态药物的研发、生产和销售。第二梯队为知易

生物、奕景生物;其次是东北制药、东海药业，值得注意的是大部分公司的肠道

微生态药物均在研发过程中。

根据您提供的信息，肠道微生态药物领域的企业在业务关联度方面呈现出不同的

层次。以下是对这些企业之间业务关联度的分析：

未知君和慕恩生物： 业务关联度在 90%以上，这表明两家公司在肠道微生态药

物领域的主营业务非常相似，都致力于肠道微生态药物的研发、生产和销售。这

种高度的关联度可能意味着两家公司在市场竞争中具有相似的业务模式和战略

方向。

知易生物和奕景生物： 虽然在第二梯队，但也有一定的业务关联度。这两家公

司可能在肠道微生态药物领域有一定的合作或竞争关系，使得它们的业务更加接

近。

东北制药和东海药业： 虽然在第三梯队，但也有一定的业务关联度。这两家公

司可能在肠道微生态药物领域有一些共同点，或者有类似的研发方向，因此业务

关联度较高。

研发阶段： 您提到大部分公司的肠道微生态药物都在研发过程中。这可能意味

着整个行业在不断进行创新和研究，未来可能会有更多新药物进入市场。

综合来看，肠道微生态药物领域的企业在业务关联度方面呈现出不同的层次。高

度关联的公司可能面临更直接的市场竞争，而在同一梯队的公司可能在合作或竞

争关系中相互影响。研发阶段的药物表明该领域仍在不断发展，未来可能会有更

多新进入市场的药物。

肠道菌群研究存在的问题及解决方案

摘要

本文对肠道菌群研究中的实验设计、样本采集和处理、信息分析方法的基本原理

与面临的问题及解决方案进行总结和探讨；强调标准化的实验流程、信息分析及

质控方法，构建参考基因组及基线数据库的重要性；并展望了绝对定量、无菌动

物、体外模拟等关键技术的应用前景，这些技术将为肠道菌群基础研究在精准医

学、精准营养、精准干预中的应用打下坚实的基础。

肠道菌群与宿主的共生关系是我们生命的基本组织形式。近年来，高通量测

序技术及分析方法已广泛应用于肠道菌群研究，为人类了解自身健康与疾病打开

了一扇窗。肠道菌群相关研究如火如荼，但研究质量参差不齐，研究方法标准不

统一，研究结果差别巨大。因此，需要在研究方案设计、实验技术、信息分析方

法等方面进行前瞻性探索并形成规范化的研究方法。本文对肠道菌群研究存在的

问题及解决方案进行总结，旨在给研究者提供参考。

一、研究肠道菌群的作用和意义

现代观点已经将人体看作是我们宿主自身与体内外聚集的微生物所构成的

超级共生体，而微生物的基因组，被认为是存在于我们体细胞之外的第二基因组。

肠道菌群参与食物成分的分解与转化，产生一系列调节性物质，参与宿主能量代

谢、免疫调节和神经内分泌等多种生理活动。心脑血管疾病、代谢异常、心理疾

病以及癌症等，都能从肠道微生态的失衡中找到原因，所以肠道菌群相关研究在

各个领域均受到重视，并将在未来疾病预防干预与慢性病管理中发挥巨大作用。

二、肠道菌群研究的通用测序技术和方法

肠道菌群测序方法包括标记基因（扩增子）测序、宏基因组以及宏转录组测

序等，各有优劣。应当结合科学问题与科学假设、样品类型和分析目的综合考虑

[1]。

标记基因测序采用特定引物来扩增基因组的特定区域序列，从而确定样品中

微生物系统发育的关系，是一种高效、低成本获取低分辨率的微生物群落结构的

方法。细菌与古细菌的鉴定一般用 16S rRNA 基因，真菌鉴定则用转录间隔区（ITS）。

但可变区选择、扩增子片段大小及 PCR 循环次数的不同会产生引物偏好性，影响

测序准确性[2]。

宏基因组学通常采用非靶向\"鸟枪法\"测序策略，与标记基因测序比较，宏基

因组能获得更高的分类分辨率以及更详细的基因组功能信息。当然，在样本制备、

测序和分析上的成本就会更高。

宏转录组则是使用 RNA 测序分析微生物组的转录过程，提供菌群内有关基因

表达和功能活性等信息。宏转录组能区分微生物活细胞和死细胞，但对于转录活

性较高的生物体有一定的偏向性[3]。宏转录组对技术与成本要求更高，需要去

除宿主 RNA 污染，样本的储存与前处理需要更小心。

三、肠道菌群研究在思路和方法上存在的问题及解决方案

快速发展的 DNA 测序技术使得多领域微生物组的研究数量激增，与此同时，

微生物组前沿实验技术也不断被开发。实验方法、环境因素和信息分析都会影响

最终结果。来自 12 个国家的 8 个团队制定了国际人类微生物标准（IHMS），包

括标记基因与宏基因组研究所涉及的样本收集、DNA 提取、测序以及数据分析标

准[4]。美国启动微生物组质量控制计划（MBQC），制定了样品采集、实验技术、

分析方法综合标准，方便信息采集标准化。基因组标准联盟则提出了标记基因序

列和宏基因组序列的最小信息标准（minimum information standards，MIxS）。

（一）实验设计与样品处理存在的问题及标准化

1．实验设计与样品纳入排除标准：

横断面研究常用于不同人群（如健康与疾病）的肠道菌群差异比较，然而容

易受到生活方式、饮食、医疗以及生理等潜在因素的影响。纵向研究适用于时序

样本的收集，有助于控制混杂因素，评估群体的稳定性与动态变化。

肠道菌群研究样本量的纳入需要综合考虑统计学、生物学意义以及实际操作

情况。肠道菌群研究样品复杂度越高，理论上需要越多重复样本来消除背景误差。

如果有 3 个组，要使加权 UniFrac（weighted UniFrac）距离达到足够的统计效

能，一般每个组需至少纳入 20 个样本[5]。

2．样品采集流程（采集、保存、运输）标准化：

肠道菌群研究样品采集流程的标准化非常重要，采样之前应当充分考虑到年

龄、性别、饮食习惯、疾病史、体质指数（BMI）等多因素的影响并且记录完整。

粪便样本的储存条件直接影响核酸的完整性及微生物群落的组成。最好在粪便采

集后的 24 h 内进行室温处理。若无法及时处理，需要冷冻保存；粪便样品推荐

在-80℃保存，若无超低温条件，可储存于-20℃条件下[6]。没有低温保存的条

件且无法及时处理，可保存在 95%乙醇、RNAlater 或商品化的粪便样品保存液中

[7]。要避免反复冻融，且保持低温运输[8]。

（二）核酸处理相关操作存在的问题及标准化

1．不同核酸提取方法的差异：

DNA 提取方法可以直接影响下游基因测序数据分析的结果。所有提取过程必

须使用相同的试剂盒；低生物量的样本做宏基因组时需要注意试剂保存、配置和

提取过程中的污染问题；试剂最好过滤除菌，并且设置空白对照[9]。Costea 等

[10]针对同一份粪便样本采用了 21 种具有代表性的 DNA 提取方法，量化菌群组

成差异，经过比较，其中基于 QIAamp Stool Mini kit 的方案 Q 整体表现最好，

建议将其作为标准化的提取方法。

2．不同核酸质控方法差异：

高通量测序常用的质量控制方法包括 Qubit 检测、毛细管电泳、qPCR 以及

Nanodrop 等。毛细管电泳适合文库长度检测。Qubit 与 qPCR 适合文库浓度检测，

qPCR 检测精度高，但 Qubit 检测更简便、灵敏度高、成本低，且 qPCR 无法检测

没有添加接头的 DNA。Nanodrop 则更适合检测样本污染情况。

3．不同平台的建库和测序方法造成的差异：

文库构建是高通量测序的前提。文库的质量过低，会导致成簇或多重模板太

多；文库质量过高，导致数据读取量少，基因组覆盖率低。建库成败极大依赖于

所提供 DNA 的量及降解情况，质量过低会导致扩增效率、文库得率和多样性降低。

美国 Illumina 公司是二代测序仪生产企业，自 2006 年进军基因测序市场以

来，陆续发布了 MiSeq、HiSeq、X10、NovaSeq 等一系列测序仪器。X10、NovaSeq

系列通量高，产量大，能够快速、经济地进行大规模平行测序。MiSeq 系列特点

是简约快速，且可以进行双末端 150 bp 测序，广泛应用于 16S rRNA 扩增子测序。

国产品牌则主要是华大基因的 BGISEQ-500、MGISEQ-2000 等平台。2015 年，华

大发布了首款国产测序系统——BGISEQ-500，该系统采用了优化的联合探针锚定

聚合技术（cPAS）和改进的 DNA 纳米球（DNB）核心测序技术，可开展全基因组

测序、宏基因组、转录组测序等，对健康人群肠道样本的深度宏基因组测序数据

已通过一系列的性能评估，展示了 BGISEQ-500 宏基因组测序应用性能的优异性、

准确性、稳定性及跨平台一致性[11]。

4．数据质控方法差异：

常规数据质控包括去除低质量、含 N 碱基、接头的读长（reads）等。宏基

因组质控一般还需要去除宿主污染，通过与宿主参考基因组比对，剔除宿主 DNA

信息。常用到的比对软件包括 SoapAligner/Bowtie（1 和 2）和 BWA 等。用于短

序列比对的 SoapAligner 和 Bowtie 在速度和资源上都更占优。前者速度上比较

有优势的短序列比对工具，而且占用内存非常小。

（三）信息分析方法存在的问题及标准化

宏基因组测序可以获得物种、功能组成和进化信息。信息分析策略一般有两

种，一种是基于参考数据库比对的，如使用 k-mers 分类 DNA 片段的物种，或基

于参考基因集，如华大的肠道菌群参考基因集（IGC），或者是采用去冗余的高

特异性基因作为物种分类标记，如 MetaPhlAn2，而 HUMAnN2 进一步注释到基因

和代谢通路。另一种则是将测序数据进行拼接，按照相似性进行分类或者分箱，

以获得部分或完整的微生物参考基因集/基因组。由于组装方法、条件不同，而

且受到测序量、覆盖度以及样本本身多样性的影响，组装通常比较困难，每个研

究项目数据不同拼接得到的参考基因集/基因组必定有很大差异，造成不同项目

之间的结果没法有效直接进行横向比较。

1．基于参考基因集注释：

宏基因组研究中通常从基因、物种和功能层面获得微生物组丰度图谱。要让

不同样品的基因丰度具有可比性，构建一个统一且完整的参考基因集/基因组非

常重要。2010 年，华大基因以 MetaHIT 计划为背景，整合 1000 多个个体的数据，

建立了第一个包含 1000 万个基因的参考基因集。2016 年，华大对基因集进行了

升级，结合英国成年双胞胎肠道菌群研究有关的基因集，累计达到 1140 万个基

因，并整合了相应的物种、功能数据库，用于菌群基因、物种和功能信息注释，

寻找组间差异标记物，构建样本分类器等。参考基因集的构建和完善为开展大规

模的宏基因组研究奠定了基础。MetaPhlAn2 注释的方法则纳入了 17 000 多个参

考基因组（包含 13 500 多个细菌和古菌、3500 多个病毒和 110 种真核生物），

累计高达 100 万以上的非冗余特异标记基因；可以快速、精确地进行物种分类、

相对丰度计算评估，其分辨达到种水平，部分能对株水平进行鉴定和追踪[12]。

2．基于基因组组装结果：

单个基因组组装通常会假设基因组各个区域测序覆盖度大致相同，这样就可

以识别重复拷贝，区分测序错误并识别等位基因突变。而宏基因组组装很困难，

因为每个基因组覆盖度取决于每个物种的丰度及其 PCR 扩增偏向性等因素。低丰

度的物种可能由于测序深度不够而无法组装。目前最常用的宏基因组组装算法是

图论（DeBrui jn）[13]，这种方法复杂，测序错误（非基因组序列）及重复序

列可能导致组装错误，且由于 NGS 测序得到的序列较短，组装效果不佳。针对组

装得到的重叠群（Contig），可以通过分箱（binning）技术将丰度较为一致的

序列聚在一起，得到可能来自同一个菌株的基因组序列。再根据组装结果进行株

水平的基因和功能注释。另外，还可用于宏基因组关联分析，可将特定功能产物

与物种、基因进行关联研究（MWAS）[14]。

宏基因组常规分析流程见图 1。

图 1 宏基因组常规分析流程

（四）构建肠道菌群参考基因组

参考基因集无法获得基因之间的关联关系，即不清楚是否来自同一个基因组。

每个物种得到的基因数量也不尽相同，不同物种之间存在相似基因和水平转移，

同时，很多基因不能唯一地注释到相应的物种，因此，基于基因集的物种定量存

在比较大的问题。另外，由于缺乏高质量的参考基因组，超过 50%的测序数据无

法有效比对到细菌参考基因组上，这已成为肠道菌群分析的一大障碍[13]。肠道

微生物基因组在美国国家生物技术信息中心数据库（NCBI）中不到 4%，而目前

关注的焦点大都是临床相关致病菌。世界上第 1 个肠道菌群参考基因组是 2010

年人类微生物组计划（HMP）建立的 178 个参考微生物组，截止到 2017 年 HMP

计划分离超过 2000 株菌，其中 437 个属于肠道微生物，但肠道微生物参考基因

组远未饱和[15]。

近期华大团队发表了全球最大的人体肠道细菌基因组研究成果。该研究利用

培养组学方法，从健康人粪便样本中获得 1520 个单菌基因组草图，为微生物组

研究提供了大量全新的、高质量的参考基因组，对于疾病与肠道菌群的相互作用

机制的深入研究开辟了新方向[16]。同期，很多国际团队在参考基因集和参考基

因组的构建方面做了大量的卓越的工作。Almeida 等[17]从 11 850 个人类肠道

菌群基因组中鉴别出了 1925 种潜在肠道细菌，极大地丰富了已知肠道菌群种类

和功能，尤其补充了非洲和拉美地区人群的肠道菌群信息，对于详细阐释肠道菌

群种类和功能有参考价值。Pasolli 等[18]对来自 32 个国家不同地区、生活方

式、年龄段和身体部位（粪便、口腔、皮肤和阴道）的 9428 个人体宏基因组进

行大规模组装，发现了大量的未知微生物物种和基因组，使人类微生物组的参考

基因组规模翻了 1 倍，大大扩展了人们对人体微生物组多样性的认知。然而，目

前这些研究成果尚未进行有效整合、构建一个相对通用、有效的肠道菌群参考基

因组，因此还需要有更多的资源投入到通用的参考基因组的构建工作中，以便更

好地推动肠道菌群研究的标准化，使得不同项目数据间的横向比较成为可能。

（五）构建肠道菌群基线数据库

人种、地区、生活方式与风俗习惯等对个体菌群差异贡献度高达 70%以上[19]，

种族和地域等因素不容忽视[20]，只有针对特定人群的肠道菌群研究才能为精准

营养、精准医学提供指导。因此，美国以及欧洲等西方发达国家把构建肠道菌群

基因组视为\"人类基因组计划完成后最重要的基因组计划\"。中国地广人多，群体

构成和饮食习惯多元化，肠道菌群差异程度也必然很高。因此，建立中国人自己

的肠道菌群基线数据库具有重要的战略价值。2018 年周宏伟团队开展的广东省

肠道菌群计划（GGMP）通过大规模收集基线人群样本并进行测序分析，发现菌群

表现出明显的地区关联性，区域因素影响程度显著大于年龄、疾病、生活方式等

其他因素，且传统疾病特征菌及疾病相关预测模型均受到区域化限制[21]。这些

发现对于肠道菌群与疾病的研究尤其是临床应用具有极大参考价值，也更进一步

说明了建立基线数据库的重要性。

（六）肠道菌群绝对定量

当前所有基于高通量测序的物种和代谢通路定量都是相对丰度法，这种相对

比例的定量方法忽略了菌群整体的绝对数量，无法准确描述微生物之间、微生物

与宿主之间的相互作用关系，不能有效反映物种丰度与代谢潜力变化的程度和方

向性问题[22]。假设存在某种抗生素，对所有的肠道菌群的杀伤作用相同，使用

相对定量的方法可能得出各种菌的丰度在干预前后没有变化的结论，而实际情况

是每种菌的丰度都等比例降低。因此，要准确衡量菌群组成和物种之间以及与宿

主的相互作用，反映菌群在病理学、生理学、生态学中的潜在影响，菌群绝对丰

度的定量分析技术必不可少。

Vandeputte 等[23]将扩增子测序和微生物流式细胞技术结合起来，构建出粪

便菌群绝对定量的工作流程，发现健康个体菌群定量存在 10 倍的差异，避免了

菌群相互作用中的组成性效应，并表明拟杆菌与普雷沃菌之间的平衡是相对定量

造成的一种假象。另一种绝对定量方式则是通过加入人工合成的外源 DNA 作为内

参，用于分析复杂环境样品中细菌绝对丰度[24]。因此，菌群的研究必须实现从

相对定量到绝对定量的转变，以便获得能够更加反映真实情况的数据。

（七）粪菌高效分离培养

近些年兴起的培养组学使可培养的人体细菌增加上百种，是构建高质量菌群

参考基因组的前提。培养组学质谱（MALDI-TOF-MS）和 16S rRNA 测序等技术快

速鉴定细菌分类，为研究宿主-细菌关系提供了新视角[25]。

工作量大、重复培养高丰度物种、检测样本量有限仍然是培养组学的主要缺

点。最近 Kleyer 等[26]利用高通量测序结合培养组学开发了一种利用微流控技

术分离和鉴定新细菌的新技术，有助于构建参考基因组，充分挖掘宏基因组分析

的潜能[27]。培养组学还可以提供用于体外实验的细菌菌株，利用动物模型探究

目标菌株在疾病发生发展中的作用，促进微生物菌株的功能研究，为后续的开发

和利用奠定必不可少的基础。基于微流控技术微生物分离培养技术见图 2[28]。

图 2 基于微流控技术微生物分离培养技术[28]

（八）无菌动物在肠道菌群研究中的应用

一般使用小鼠模型研究宿主和微生物之间特定的相互作用。动物实验要防止

同笼效应，也要避免 1 只小鼠的单笼胁迫，同窝小鼠应随机均匀分配，避免亲代

效应[29]。菌群失衡与某些疾病的发生并不是简单的相关关系，无菌小鼠模型非

常适合菌群的生理机制与功能验证研究。无菌小鼠主要基于胚胎屏障方式进行培

育，其体内既无抗原也无特异性抗体，很适合免疫学、营养学、毒理学、心血管

病等相关菌群研究。无菌小鼠微生物控制程度等级最高，培育和维护相当困难

[30]。无菌小鼠在无菌环境中能够正常生存，其在生理上、发育上、免疫上与正

常小鼠的区别仍然缺乏系统性的研究，因此，有必要利用系统生物学思维和技术，

从多个维度系统性地比较无菌小鼠与正常小鼠的差异，为无菌小鼠的广泛应用提

供基础数据。

（九）体外发酵在肠道菌群研究中的应用

体外肠道发酵可简单模拟菌群与宿主相互作用，具有费用低、重复性好、无

需伦理批准、省时省力等优点。通常是将处理过的粪便菌液接种于营养培养基中，

模拟生理条件（培养基、温度、pH 值、厌氧菌、滞留时间等）下不同结肠区域

生化反应、酶的消化活性、黏液的产生，并随时间变化进行动态采样，可用于益

生菌、益生元、药物代谢以及临床干预研究[31]。然而，体外模拟与真实体内情

况还是有较大差别，考虑到其优势和局限性，将体外模拟、动物模型与人体研究

相结合，设计多尺度研究策略，有助于深入了解肠道微生物群、饮食和宿主之间

的复杂关系，并进一步阐明肠道微生物群对健康和疾病的作用[32]。

（十）构建食物、药物与肠道菌群关联数据库

肠道菌群在药物疗效、药物递送以及增效减毒方面有重要作用。药物的糖醛

酸化是药物通过胆汁或尿液解毒并清除的重要机制，肝脏中尿苷二磷酸（UDP）-

葡萄糖醛酸的形成对调节这一机制至关重要[33]。抗癌药物伊利替康能够在人体

肝脏内通过葡糖醛酸化的方式失活，其衍生物通过肝肠循环进入肠道，被菌群编

码的β葡萄糖醛酸酶重新修饰而激活，引起腹泻等不良反应[34]。

肠道菌群能利用食物成分进行有效代谢，主要营养来源是饮食中的复合碳水

化合物。菌群可通过糖酵解、磷酸戊糖途径氧化分解等方式代谢糖类。碳水化合

物在小肠被分解成简单的糖，在结肠被菌群进一步发酵分解成短链脂肪酸（包括

乙酸、丙酸、丁酸等）而被机体吸收利用[35]。大多数菌群还能利用肠道内含氮

资源，当肠道内碳水化合物耗尽后，菌群能利用蛋白质作为能源，经过脱氨、脱

羧途径代谢，产生氨、酚类、吲哚类、胺类、硫化氢等物质，对机体产生重要影

响。高脂饮食会导致肠内细菌总数、多样性减少，双歧杆菌属降低，而拟杆菌、

梭菌目相对增加，胆汁酸代谢异常，影响肠道的屏障功能，革兰氏阴性菌的增加

还会导致脂多糖（LPS）增多，影响宿主免疫与脂代谢。

Pharmacomicrobiomic 项目旨在探索人体共生菌与药物的相互作用并建立数

据库，有助于研究人员根据微生物物种组成预测、检测药物试验效果[36]。例如，

肠道微生物群能将黄芩苷水解成相应的苷元黄芩苷，该苷元易于吸收，吸收后可

重新结合。地高辛则能被肠道内 Eggerthella lenta 代谢，降低其药效，同时口

服地高辛与四环素或红霉素，则会导致地高辛中毒[37]。VMH 数据库（http：

//vmh.life）整合了人类代谢、肠道菌群、疾病、营养等资源，建立可信的代谢

模型，实现数据检索、探索、通路图可视化和饮食方案设计 4 大功能[38]。

构建食物、药物与肠道菌群关联数据库将有助于阐明复杂疾病的作用机制，

需要从系统生物学角度整合多组学数据，建立肠道菌群与营养、药物以及疾病相

互作用的计算模型，并以数据为驱动，提高饮食-菌群-健康轴的数据利用率，为

食物、药物与人类健康与疾病的关联提供全新的视角，为潜在的临床干预应用提

供决策支持。

随着科学技术的发展，菌群一定会成为药物开发和疾病干预的靶点，如何定

向调节肠道菌群就成为一个重要课题。通过建立食物与菌群、药物与菌种（包括

中药）的关联数据库，有可能通过机器学习等算法，针对菌群的初始和目标状态

设计出一套基于饮食和药物的干预方案，从而实现更好的健康管理和疾病治疗。

四、总结

本文总结了肠道菌群研究涉及到的基本问题，包含了实验设计、样品收集、

测序技术、信息分析到数据挖掘等基本环节；强调了标准化方法学开发、基础数

据库构建的必要性。国际人体微生物组标准（IHMS）及微生物组质量控制计划

（MBQC）已在这方面进行尝试。生物信息分析流程和对照的选择也逐步走向标准

化，绝对定量的引入非常关键，可以使真实样本在系统水平进行量化分析，也促

进不同项目数据之间的互相比较，推进信息和资源的共享。总之，方法的标准化

和规范化，是促进菌群研究和发展的重要保障。同时，菌群只是影响人类疾病和

健康的一种因素，在思考和设计科研项目时，要充分采用系统生物学的思路和方

法，从多个维度来理解生命过程，这样才有助于深入理解菌群与健康、疾病的深

层次机制。利用动物模型、体外试验等方法在系统层面可以开展干预研究，为微

生物领域从基础研究走向临床提供了广泛应用前景。

应用无菌小鼠构建肠道微生物人源化小

鼠模型

重点阐述小鼠与人肠道结构组成上的差异，以及为什么存在差异，但应

用无菌小鼠构建肠道微生物人源化小鼠模型仍然是进行人类疾病研究

的有效方法？

一、小鼠和人胃肠道解剖结构上的异同

小鼠和人在生理解剖结构上有较大的相似性，这也是为什么小鼠模型被

广泛应用于生物医药等研究领域的原因之一。虽然小鼠和人的胃肠道在

解剖结构上也更加相似，但还是存在一定的差异，这可能是由消化的食

物、饮食方式、体型大小以及代谢等造成的。

小鼠和人小肠的整体表面积的平均比相似，但在肠道不同部位的比例两

者却相差较大。比如，小鼠小肠与大肠的平均长度比是 2.5，而人则是

7。小鼠小肠与大肠平均表面比是 18，而人是 400。相对于整个胃肠腔

而言，小鼠盲肠明显较大。小鼠盲肠是植物类食品发酵、食粪重新吸收

产生维生素 K 和维生素 B 的重要的地方。相反，人盲肠相对较小，其解

剖结构与结肠相似，也无明确功能。这种形态上的差异性反映了小鼠为

适应扩充的结肠和盲肠能力形成的功能区域，使该特殊的结构部位能从

大量相对不容易消化的食物中，获取更多营养物质。人有阑尾，小鼠却

没有。阑尾被认为是食物选择压力下的盲肠残余部分。阑尾也有被认为

是肠道微生物紊乱后，可作为有益细菌在此处储存复苏的地方。

图 1. 小鼠和人胃肠道解剖结构上的异同

小鼠的小肠绒毛较人的要长，这种形态特征增加了小鼠小肠的表面积，

被认为是对小鼠小肠缺乏粘膜皱襞的补偿机制。小鼠结肠无分节而比较

光滑，而人大肠则有小鼠结肠没有的区域小袋结构。在人体，食物碳水

化物的发酵是在大肠进行的，而非在盲肠或者阑尾。

图 2. 小鼠和人类肠壁的解剖结构

小鼠和人在肠道组成结构方面的不同，特别是小鼠盲肠表现出的更大发

酵能力的特征，有可能影响到肠道微生物在结肠的多样性与构成。肠道

微生物不仅参与难以消化的食物成分的发酵过程，还有助于宿主产生必

需营养物（如维生素 K 和 B）及短链脂肪酸(SCFAs)。

另外，除了肉眼可见的形态上不同，在显微镜下小鼠和人小肠也能看到

结构上的不同。小鼠结肠由薄薄的粘膜肌组成，没有明显的粘膜下层，

而人结肠则覆盖有较厚的粘膜层。而且，人结肠粘膜存在横向褶皱结构

（这种结构只存在于小鼠盲肠与近端结肠处）。这些在结肠部位的微小

组成与结构上的不同也可能间接反映了不同宿主之间出现的不同肠道

微生物群组成和多样性的生态特征。

在细胞水平上，小鼠和人也存在许多不同之处。首先，表现为生产黏蛋

白的 goblet 细胞。小鼠的 goblet 细胞主要存在于小肠底层和结肠近端

的表面，相反，人的该类细胞在盲肠到直肠都非常多。其次，小鼠的

Paneth 细胞主要集中在盲肠，而人的 Paneth 细胞却多见于盲肠和结肠。

另外，小鼠和人的 Paneth 细胞在分泌防御肽（defensin) 的数量与储

存方面也有差异，提示小鼠和人在局部免疫反应上可能存在的差异，有

可能影响到其肠道微生物组成与多样性。

表 1. 小鼠与人胃肠道的异同

总之，哺乳动物的消化道是非常保守的，不同种系间的主要差异可能与

饮食结构等生活方式有关。如果按杂食动物特性分析，小鼠和人还是有

许多共性。但是，相对于小鼠，人在进化过程中形成了较小的盲肠与相

对较长的小肠。这些组成结构上的不同并不是说明小鼠模型在研究宿主

与微生物间相互作用方面没有价值，只是我们在对小鼠和人的肠道微生

物组成方面研究结果进行直接对比的时候，需要慎重小心，因为宿主和

微生物间的共生与进化状态，可能会受到这些解剖结构上差异的影响。

综上所述，小鼠与人肠道结构组成上存在不少差异，但为什么说应用无

菌小鼠构建肠道微生物人源化小鼠模型仍然是进行人类疾病研究的有

效方法？小鼠与人健康肠道微生物群组成上有哪些特征？

二、小鼠和人肠道微生物的异同

一般而言，小鼠和人肠道微生物主要可分为两大菌门，即拟杆菌门（革

兰氏阴性，非芽孢厌氧菌）和厚壁菌门（革兰氏阳性，芽孢厌氧菌）。

如果进一步分类，小鼠肠道微生物与人肠道微生物在细菌菌属的相似性

只有约 15%。当然，研究技术与分析方面等的差异也影响了小鼠和人肠

道微生物组成的比较。通常小鼠肠道微生物研究是分析盲肠内容物，而

多数人相关的微生物研究则是分析粪便样本，且多数分析人肠道微生物

构成是来自16S rDNA 和宏基因组两种测序技术的研究结果，而应用 16S

rDNA 测序技术分析小鼠样品则通常被认为是标准选择方法。

如果排除以上可能的影响因素，应用 16S rDNA 测序技术研究方法对五

个小鼠粪便样本与四个公开的成年健康人数据库进行比较。结果发现，

有 79 个菌属可以在小鼠和人肠道微生物中找到，但在主要菌属的数量

丰度上却存在较大不同。

图 3. 基于已发表的16S rDNA 测序数据的小鼠和人类粪便微生物群的荟

萃分析

在肠道微生物组成比较研究中，对于出现的主要种属间差异变化的研究

报道，人们需要非常清醒地意识到，许多因素都可能影响到研究结果的

可靠性，比如研究分析技术上的差异性、人群构成不同、小鼠饲养环境、

小鼠品系、样品处理操作、处理技术和分析方法等。

关于小鼠肠道核心微生物的定义, 即每个小鼠个体肠道微生物都可能

包含的分类群。通过对来自六个小鼠肠道微生物数据的比较分析发现，

小鼠的肠道的核心微生物为 4 个菌属。而来自 124 个欧洲人群的研究表

明，有 90%的研究人群中都包含 9 个菌属。这些研究结果提示，小鼠肠

道核心微生物菌属可能较人的要少，但如此结论还需要更多的研究证实，

以排除可能因为测序不够完全造成的误差因素。

肠道菌集群（即肠型）的存在，是人肠道微生物个体多样性研究中的一

个重要发现。虽然关于人群中这些所谓肠型的识别程度仍有争议，但将

肠道微生物的肠型作为有用的区分工具逐渐达成了共识。对实验室小鼠

的肠道微生物群进行研究，也发现有所谓的肠型存在。目前还不清楚是

什么原因造成了小鼠和人群个体具有这种肠型特征，但如果平行比较小

鼠和人群间肠型，可以较容易地找到相对应的肠型。比如，一个小鼠的

肠型是由 Lachnospiraceae/Ruminococcaceae 菌种主导，与人的

Ruminococcaceae 肠型（也被称之为肠型 3）相似。另外一个小鼠的肠

型是由 Bacteroidaceae/Enterobacteriaceae 主导，这与人的

Bacteroides enterotype 肠型（或肠型 1）相似。研究已发现，菌种丰

度和炎症与实验室小鼠的肠型相关，比如，Bacteroidaceae/

Enterobacteriaceae 菌低丰度肠型的小鼠，多表现为炎症标记物钙结合

蛋白的升高。这与近来的人群肥胖研究中的结果也是一致的， 即