2024 Vol.45 No.2

世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUG Vol.45 NO.2

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医药专论

基于 FAERS 数据库的地诺孕素不良事件信号挖掘

李轶凡，王安妮，冯 欣*

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院药事部，北京 100026)

摘要 ：目的 挖掘美国 FDA 不良事件报告系统数据库 (the FDA adverse event reporting system，FAERS) 中地诺孕素上市后安

全警戒信号，为临床安全用药提供参考。方法 采用比例失衡分析法中的报告比值比法，检索 FAERS 数据库 2004 年 1 季度

至 2022 年 1 季度收录的地诺孕素相关报告挖掘不良事件信号。利用国际医学用语词典术语集进行汉化及分析查询。结果 以

地诺孕素为首要怀疑药品的不良事件报告数共检测出 790 例报告，66 个信号。安全信号表现为操作后肺栓塞、小脑卒中、

混合性焦虑和抑郁障碍以及斯蒂尔病和静脉栓塞等。主要累及血管与淋巴管类疾病、呼吸系统、胸及纵隔疾病、各类损伤、

中毒及操作并发症等系统器官。结论 利用挖掘 FAERS 数据库可较全面深入地分析研究地诺孕素上市后的不良事件，为临床

安全合理用药提供依据。临床应用地诺孕素时，应密切关注该药的血管与淋巴管类疾病，尽早采取干预措施，保证患者安全、

有效用药。

关键词 ：地诺孕素 ；不良事件报告 ；美国 FDA 不良事件报告系统数据库 ；数据挖掘

中图分类号 ：R984 文献标志码 ：A 文章编号 ：1672-9188(2024)02-0128-05

DOI ：10.13683/j.wph.2024.02.004

收稿时间：2023-09-04

作者简介：李轶凡，主管药师，研究方向：医院药学。

通信作者：冯欣，主任药师，研究方向：医院药学。

基金项目：北京市医院管理中心临床医学发展专项经费资助(ZYLX202119)；北京市自然科学基金(7244462)；北京市医院管理中心青年人才培养“青

苗”计划(QMS20221408)

Mining of dienogest adverse event signal based on FAERS database

LI Yifan, WANG Anni, FENG Xin*

(Department of Pharmaceutical Affairs, Beijing Maternity Hospital/Beijing Maternal and Child Health Hospital, Capital Medical University,

Beijing 100026, China)

Abstract: Objective To explore the safety warning signals of dienogest in the FDA adverse event reporting

system(FAERS) and to provide reference for clinical safe drug use. Methods The reports related to dienogest collected from

the FAERS database from the first quarter of 2004 to the first quarter of 2022 were searched for adverse event signals by

using the reporting odds ratio method in disproportionality analysis. The term set of the International Dictionary of Medical

Terms was used for sinicization and analysis. Results The number of adverse event reports with dienogest as the primary

suspect drug was 790 reports with 66 signals. The safety signals were pulmonary embolism after operation, cerebellar stroke,

mixed anxiety and depression disorder, Steele's disease and venous embolism. It mainly involves vascular and lymphatic

diseases, respiratory system, chest and mediastinal diseases, various injuries, poisoning and operational complications.

Conclusion The FAERS database can be used to comprehensively analyze and study the adverse events of dienogest after

marketing, and provide a basis for safe and rational clinical drug use. When using dienogest in clinic, we should pay close

attention to the vascular and lymphatic diseases of the drug, and take intervention measures as soon as possible to ensure the

safe and effective use of the drug.

Key words: dienogest; adverse drug event; US food and drug administration adverse event reporting system; data

mining

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2024 年第 45 卷第 2 期 医药专论

地诺孕素是一种具有高选择性孕酮活性的孕激

素 [1]

，其血浆半衰期相对较短，对子宫内膜有强烈

的孕激素效应，口服生物利用度高 [2]

，抗雄激素活

性以及相对适度地抑制促性激素分泌等优点 [3]

。地

诺孕素能有效缓解子宫内膜异位症疼痛，且耐受性

好，可作为复杂的难治性子宫内膜异位症疼痛患者

长期治疗的选择之一 [4—5]

。澳大利亚治疗商品管理

局 (Therapeutic Goods Administration，TGA) 于 2016

年 12 月发布安全通报，警告含有该成分药物有动静

脉血栓栓塞风险 [6—7]

。通过对信号的挖掘评估可识

别出未能在上市前发现的未知或未充分了解的药品

不良反应。本研究旨在基于美国 FDA 不良事件报告

系统数据库 (the FDA adverse event reporting system，

FAERS) 数据库中有关报告数据，利用比例失衡法挖

掘、监测地诺孕素的不良反应信号，通过分析比对

为地诺孕素的临床安全应用提供更多客观资料。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据提取采用 OpenVigil 站 点， 该 分 析 站 点

通过对接应用程序接口直接提取 FAERS 数据库

(https://openvigil.sourceforge.net/)中结构化的不

良事件报告信息，数据提取效率高且准确 [8]

。通

过 OpenVigil 中药品名称检索项，确定检索词为

“Dienogest”“Visanne”“Qlaira”，应用 OpenVigil 2.1

访问 FAERS 数据库，提取 FAERS 数据库 2004 年 1

季度至 2022 年 1 季度数据，药品不良事件 (adverse

drug events，ADE) 根据《国际医学用语词典》(medical

fictionary for regulatory activities，MedDRA) 中的“首

选 术 语 ”(preferred term，PT)编码 [9]

。通过应用

MedDRA 24.0 版本，将提取的 PT 数据映射到相应的

“系统器官分类”(system organ class，SOC)，进行

信号检测。纳入标准 ：对地诺孕素为首要怀疑药物。

排除标准 ：①报告重复或名称不确定。②产品问题、

各类损伤、中毒及操作并发症、各种手术及医疗操

作和社会环境等与药物无关的信号。

1.2 统计学分析

比例失衡分析法通过四格表法比较暴露人群与

非暴露人群的观察频率比，分析药物与 ADE 相关程

度 [10]

。当数据库中，目标 ADE 出现频率高于整个

数据库背景频率的判断标准，则称为失衡，提示目

标药物与可疑 ADE 存在统计学关联并非偶然因素

导致。当“关联”的计算数值达到设定的判断标准，

则代表出现了一个信号。当计算出来的信号值越强

则被认为目标药物与目标 ADE 的相关性越大 [11]

。

ADE 信号检测采用报告比值法 (reporting odds ration，

ROR)，双侧检验 95% 置信区间 (confidence interval，

CI) 下线＞ 1 提示为关联信号 [12]

。算法详见表 1、2。

统计分析采用 Microsoft Excel 2016 软件完成。

表1 ADE四格表

Table 1 Four-grid table of ADE

目标ADE 其他ADE

目标药物 a b

其他药物 c d

表 2 比例失衡分析法计算公式

Table 2 Calculation formula of disproportionality

analysis

检测方法 计算公式 判断标准

ROR

ROR＝ ＝ (a/c)

(b/d)

ad

bc

SE(lnROR)＝

1

a ＋ 1

b ＋ 1

c ＋ 1

d ( ) √

95%CI＝

1

a ＋ 1

b ＋ 1

c ＋ 1

d ( ) e √ ln(ROR)±1.96

ROR＝ ＝ (a/c)

(b/d)

ad

bc

SE(lnROR)＝

1

a ＋ 1

b ＋ 1

c ＋ 1

d ( ) √

95%CI＝

1

a ＋ 1

b ＋ 1

c ＋ 1

d ( ) e √ ln(ROR)±1.96

ROR＝ ＝ (a/c)

(b/d)

ad

bc

SE(lnROR)＝

1

a ＋ 1

b ＋ 1

c ＋ 1

d ( ) √

95%CI＝

1

a ＋ 1

b ＋ 1

c ＋ 1

d ( ) e √ ln(ROR)±1.96

a≥3

95%CI

下限＞1

2 结果

2.1 ADE 风险信号分析结果

共收录ADE报告11 312 266例，筛选后为368例。

年龄中位数为 35 岁，其中 38 岁患者报告占总报告

的 25.71%，单独使用地诺孕素一种药物的报告仅占

总报告数的 7.84%，平均合并用药数量为 4 种。使

用 MedDRA 对风险信号进行分类，最终获得 17 个

SOC 分类，共 66 个信号，PT 例数共计 790 例，详

见表 3。

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医药专论

表 3 地诺孕素风险信号累及器官分布情况

Table 3 Distribution of risk signals from dienogest

system organ class

SOC分类 信号数 ADE/例 占比/%

血管与淋巴管类疾病 9 129 16.33

呼吸系统、胸及纵隔疾病 3 108 13.67

各类损伤、中毒及操作并发症 6 105 13.29

全身性疾病及给药部位各种反应 6 86 10.89

生殖系统及乳腺疾病 9 78 9.87

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 6 69 8.73

感染及侵染类疾病 3 41 5.19

各类神经系统疾病 3 35 4.43

精神病类 5 28 3.54

各类检查 2 23 2.91

胃肠系统疾病 1 17 2.15

血液及淋巴系统疾病 3 15 1.90

皮肤及皮下组织类疾病 3 14 1.77

心脏器官疾病 3 13 1.65

妊娠期、产褥期及围产期状况 1 13 1.65

良性、恶性及性质不明的肿瘤

(包括囊状和息肉状) 2 12 1.52

各种手术及医疗操作 1 4 0.51

注 ：一份 ADE 报告可能包换多个 PT

Note: a single ADE report may include multiple PTs

2.2 地诺孕素 ADE 风险信号强度及 PT

地诺孕素发生率前 10 位的 PT ：肺栓塞 54 例、

产品用于未经批准的适应证 2 244 例、深静脉血栓形

成 42 例、呼吸困难 41 例、感染性肺炎 34 例、药物

相互作用 30 例、胸痛 25 例、子宫不规则出血 24 例、

血栓形成 24 例以及肌肉骨骼强直 23 例。以 PT 的

ROR值进行排序，选取强度排序前20的ADE，见表4。

3 讨论

地诺孕素是一种选择性黄体激素类药物，能有

效地稳定子宫内膜组织。虽有研究证实地诺孕素的

有效性及安全性，但还是有其局限性，需要更多研

究验证地诺孕素的安全性，从而更好地指导临床用

药。现有临床研究中，使用地诺孕素治疗期间较常

见的 ADE 依次为头疼 (9.0%)、胸部不适 (5.4%)、

情绪低落 (5.1%) 和痤疮 (5.1%) 等 [13]

。说明书中提

及的不良反应包括心血管系统、代谢 / 内分泌系统

以及呼吸系统等在本次研究中均有信号检出，映证

了本研究结果的可靠性。目前研究表明，地诺孕素

可有效缓解子宫肌腺症的疼痛症状 [14]

，但对于子宫

肌腺症患者长期用药安全性等方面的报道不多。本

研究采用 ROR 检测风险信号，ROR 值越大则表示

该 ADE 信号强度越大，即目标 ADE 与目标药物关

联性越强。Osuga 等 [15] 的多中心临床研究提示，使

用地诺孕素的主要不良反应为子宫出血 (96.9%)、鼻

咽炎 (46.2%) 以及潮热 (8.5%)。考虑到子宫肌腺症

患者更易发生严重子宫出血，因此建立子宫肌腺症

患者使用地诺孕素的禁忌标准非常重要。目前有研

究认为，不支持在有严重生殖器出血或贫血危险因

素的患者中使用地诺孕素 [16]

。故合理使用地诺孕素，

减少药物导致的不良反应，是目前临床上应重视的

问题。

地诺孕素可中度抑制下丘脑‐垂体‐性腺轴，

同时抑制排卵，减少内源性雌二醇，对雌激素的抑

制程度较轻，长期治疗后，会形成一种低雌激素、

高孕激素的内分泌环境，使患者的雌激素水平处在

治疗窗期，进而降低潮热和骨密度的发生风险。有

学者认为地诺孕素不会导致心血管疾病的两大高危

因子，即凝血和血脂代谢异常，且也不是血栓形成

的高危因子 [17]

，这与本研究结果相似。除此之外，

本研究结果显示，单独使用地诺孕素一种药物的报

告仅占总报告数的 7.84%，不排除在多种药物合用

情况下增加地诺孕素相关 ADE 的发生率，同时警示

医务工作者在开具地诺孕素处方时务必了解禁忌证，

并考虑女性个人的血栓栓塞风险因素，包括吸烟、

肥胖、年龄增长、偏头痛和静脉血栓栓塞症家族史。

FAERS 常被用于 ADE 信号挖掘研究 [18]

。因其

自发呈报特点，ADE 或用药错误事件能否上报受多

种因素影响，例如产品的上市时间以及公众对 ADE

及用药错误的知晓程度。FAERS 的数据可能存在漏

报、信息不完整以及报告数据质量不一等问题，报

告者大部分来源于欧美国家，亚洲人种的 ADE 数

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据较少，再者 ADE 在不同人群中的发生率可能存在

一定偏差，故本研究结果是否适用于国内尚待验证。

除此之外 FDA 不要求证明 ADE 与药品之间的因果

关系，并且报告中通常不包括评估 ADE 的细节信息。

虽比例失衡法计算得到的信号值代表目标药物与目

标 ADE 在统计学上存在一定的相关性，但并不能明

确在生物学上其具有因果关系 [18]

。故还需进一步评

估其关联性。

4 结论

综上所述，本研究通过对自发上报数据库进行

信号挖掘，更能反映出药品上市后的安全性，采用

FAERS 数据库进行分析，可有效弥补临床试验样本

量少、观察时间短等缺陷，获得真实世界下的结果，

SOC 和关联性分析能为临床用药提供参考。

参考文献 ：

[1] Ruan X, Seeger H, Mueck AO. The pharmacology of

表 4 地诺孕素 ADE 的风险信号强度 ( 前 20)

Table 4 The risk signal intensity of denogestrin ADE(top 20)

不良事件名 ADE报告数/例 ROR 95%CI下限 95%CI上限

操作后肺栓塞 12 3 404.430 1 860.303 6 230.245

小脑卒中 7 2 333.430 1 075.239 5 063.896

混合性焦虑和抑郁障碍 3 1 603.000 499.998 5 139.246

斯蒂尔病 6 585.890 259.551 1 322.539

静脉栓塞 19 397.258 249.679 632.066

局灶性结节性增生 5 393.449 161.890 956.218

异常撤退性出血 6 317.225 141.009 713.657

四肢静脉血栓形成 10 283.867 151.012 533.601

肺梗死 13 232.420 133.371 405.031

血栓性静脉炎 13 212.939 122.212 371.021

激素水平异常 14 180.203 105.483 307.853

子宫内膜异位症 12 174.076 97.779 309.908

月经量过少 7 158.238 74.760 334.925

静脉血栓形成 5 74.182 30.659 179.489

心内血栓 5 71.231 29.441 172.340

紧张 8 69.863 34.645 140.881

子宫不规则出血 24 65.164 43.066 98.603

淋巴水肿 6 58.998 26.311 132.294

子宫平滑肌瘤 7 50.486 23.882 106.724

肢体不适 20 44.998 28.664 70.641

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(编辑：沈佳婕)

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(编辑：刘玲玲)